שילוב כוחות בין תאי מערכת החיסון עשוי להוביל לטיפול משופר בסרטן

מדעני מכון ויצמן הנדסו נוגדן חדש בשם BiCEי(Bispecific DC-T Cell Engager) שזרוע אחת שלו קושרת תא T וחוסמת את קולטן PD-1 והזרוע השנייה מגייסת תאים דנדריטיים להפעלת תאי T, ובכך הוא משפר את התגובה החיסונית נגד תאי גידול סרטניים. המחקר פותח צוהר לפיתוח טיפולים המחברים בין תאים שונים של המערכת החיסונית לחיזוק המלחמה בסרטן ובמחלות אחרות. המחקר פורסם ביום ה' בכתב העת Cell והוגשה בקשה לרישום פטנט על הממצאים.

אחד הטיפולים האימונותרפיים המובילים את מהפכת הטיפול הביולוגי בסרטן בעשור האחרון עושה שימוש בנוגדנים החוסמים את PD-1 – קולטן בקרה (checkpoint) המצוי על פני השטח של תאי T. כשקולטן זה מתבטא בתאי T, חלבון בסביבת הגידול עלול להיקשר אליו ולהעביר את תאי T למצב המכונה "תשישות". נוגדי PD-1 מונעים מהחלבון להיקשר לתאי T ולדכאם, אבל חלק גדול מהחולים כלל אינם מגיבים לטיפול זה וברבים אחרים יעילותו קצובה בזמן.

החוקרים ממעבדותיהם של ד"ר רוני דהן ופרופ' עידו עמית, במחלקה לאימונולוגיה מערכתית במכון ויצמן, דגמו תאי T ממודל עכבר של שני סוגי סרטן שטופלו בנוגדי PD-1. "בחנו באמצעות טכנולוגיות מתקדמות של ריצוף אר-אן-אי ברמת התא הבודד ואלגוריתמים של ביג דאטה כמעט 130 אלף תאי T שחלקם הגיבו לטיפול וחלקם לא", מתאר פרופ' עמית. "באופן מפתיע, קבוצת תאי ה-T שכן הגיבה לטיפול ביטאה גנים שמעידים על אינטראקציה עם אוכלוסיה נדירה של תאים דנדריטיים".

תאים דנדריטיים "בולעים" מולקולות השייכות למחוללי מחלה ומתריעים בפני תאי T על פולש זר או התמרה סרטנית ובכך מניעים אותם לפעולה. הטיפול בנוגדי PD-1 כשלעצמו אמור לסייע בהפעלת תאי T שנלחמים בגידולים סרטניים, אך כשבחנו מודל סרטן של עכבר ללא תאים דנדריטיים, ראו החוקרים שהטיפול מאבד את יעילותו. במילים אחרות, הם זיהו כי התאים הדנדריטיים חיוניים להתרבות ולהפעלה של תאי T ספציפיים כנגד הסרטן.

גילויים אלה חשפו חולשה מרכזית של הטיפולים הקיימים, שכן אוכלוסיית התאים הדנדריטיים נדירה למדי ברבים מהגידולים וברוב החולים שמקבלים כיום את הטיפול בנוגדי PD-1. במצב זה, יש הסתברות נמוכה למפגש בין תאים אלה ובין תאי ה-T שהם מפעילים. הבנה זו סללה את הדרך להנדסת הנוגדן BiCE.

את חקר הטיפול החדש הובילו תלמידי המחקר לדוקטורט יובל שפיר איתי ממעבדתו של ד"ר דהן, ואורן ברבוי, ממעבדתו של פרופ' עמית. לאחר שפיתחו את הנוגדן החוקרים סימנו בפלורוסנט אותו ואת תאי החיסון של עכברים עם סרטן עור שקיבלו את הטיפול החדש. התמונה שהתקבלה הראתה בבירור כיצד הנוגדן מחבר פיזית בין תא T לתא דנדריטי ומעלה את כמות הצמדים של תאים אלה בסביבת הגידול ובקשרי הלימפה הצמודים לו.

עוד התגלה כי הצמדים שנוצרו על ידי הנוגדן היו פעילים ויצרו תגובה חיסונית נגד הגידול. יתרה מכך, בעקבות הטיפול, תאים דנדריטיים, ששהו בסביבת הגידול הסרטני, היגרו אל קשרי הלימפה וחברו לתאי T הנמצאים שם על מנת לחלוק עימם את המידע המודיעיני ולהפעילם.

יעילות הטיפול החדש נבדקה במחקר על כמה מודלים עכבריים הכוללים סרטן אגרסיבי בשד, סרטן בריאות וסרטן בעור. קצב גידול סרטני העור והריאות ירד משמעותית עם הטיפול בנוגדן החדש, לעומת הטיפול הקיים. מנגד, סרטן שד שאינו מגיב לטיפול הקיים לא הגיב גם לנוגדן החדש. החוקרים שיערו שהסיבה לכך היא מספרם הנמוך מאוד של תאים דנדריטיים פעילים בסביבת גידול זה. לכן, הם ניסו טיפול משולב בנוגדן החדש שפיתחו, יחד עם טיפול מוכר המעלה את רמת הפעילות של תאים דנדריטיים בסביבת הגידול. הטיפול המשולב נמצא כיעיל מהאפשרויות הקיימות והראה שגם בסוגי סרטן שלא הגיבו עד כה לאימונותרפיה, סינרגיה בין תאי T ובין תאים דנדריטיים פעילים יוצרת תגובה חיסונית חזקה נגד הגידול.

בשלב הבא, בדקו המדענים האם לצד תגובה חיסונית חזקה, מצליח הנוגדן החדש למנוע הישנות המחלה. הסיכון המשמעותי ביותר הוא גרורות זעירות החומקות מתחת לרדאר ומתפתחות לאחר זמן למחלת סרטן מחודשת. BiCE, בניגוד לטיפול הקיים, נמצא במחקר כיעיל גם נגד התפתחות גרורות בריאה לאחר הסרת הגידול המרכזי. החוקרים משערים כי זוהי עדות לכך שהנוגדן מצליח לייצר תגובה חיסונית מערכתית בכל הגוף נגד הסרטן, ואף להשאיר לאחר הטיפול תאי חיסון שזוכרים כיצד לזהות את הסרטן ולהגיב נגדו.

חברת ידע, האחראית על מסחור הקניין הרוחני של מדעני מכון ויצמן למדע, הגישה לאחרונה בקשה לרישום פטנט על ממצאים אלה במטרה לפתח טיפול חדשני על בסיס הנוגדן שפיתחו מדעני המכון.

"אנו מציגים כאן גישה חדשה שמדגישה ראייה מערכתית של אימונותרפיה", אומר ד"ר דהן. "במקום להתרכז במסלול אחד, אנו מהנדסים נוגדנים שמשמשים פלטפורמה לתקשורת בין תאי חיסון שונים לפי בחירתנו. זו התפתחות שמעניקה תקווה לא רק לחולי סרטן, אצלם נדרשת הפעלה של מערכת החיסון נגד הגידול, אלא גם לחולים במחלות שונות כמו מחלות אוטואימוניות, שבהן החולים זקוקים לדיכוי חיסוני של התגובה נגד הגוף עצמו.

"שיטות כוללניות לדיכוי מערכת החיסון קיימות", אומר ד"ר דהן, "אך אני מאמין שהגישה החדשנית שלנו תאפשר לדכא ולהפעיל תגובות חיסוניות ממוקדות, ללא ההשלכות הרחבות והמסוכנות של דיכוי והפעלה כלליים של מערכת החיסון".

במחקר השתתפו גם ד"ר רן סלומון, ד"ר קן שי וד"ר איתן וינטר מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית במכון; אחיעד ברקוביץ ופרופ' עמוס תנאי מהמחלקה למדעי המחשב ומתמטיקה שימושית במכון; תמר שאמי ופרופ' נטע ארז מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת תל אביב; וד"ר זיו פורת מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים במכון.