אימונותרפיה עשויה לסייע לטיפול במחלות זיקנה

טיפול באימונותרפיה עשוי לסייע בסילוק תאים מזדקנים שמפסיקים להתחלק ובכך להוביל לטיפול במחלות זיקנה ובדלקות כרוניות. כך עולה ממחקר חדש של מדעני מכון ויצמן למדע שפורסם לאחרונה בכתב העת Nature Cell Biology.

בדומה לתאים סרטניים, תאים "מזדקנים" (senescent cells) חומקים ממערכת החיסון. תאים אלה מציפים את הגוף בעת ההזדקנות ובמקום למות ולפנות את דרכם, הם נותרים פעילים ומצטברים. מחקרים מהשנים האחרונות הראו כי העלמתם עשויה לדחות התפרצות של מחלות זיקנה, להפחית דלקתיות ולהאריך חיים. ואולם, אין כיום תרופה הפוגעת בתאים אלה באופן ממוקד ויעיל.

המחקר של מדעני מכון ויצמן חושף כיצד "סותמים" התאים המזדקנים את פתח הניקוז של המערכת החיסונית ומונעים ממנה להיפטר מהם. במחקר שנעשה על עכברים מצאו כי באמצעות אימונותרפיה ניתן לפתור את בעיית הסתימה במערכת החיסון ולסלול דרך לטיפולים חדשניים במחלות זיקנה ובמחלות כרוניות נוספות.

מעבדתו של פרופ' ולרי קריז'נובסקי במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון חוקרת כבר שנים את התהליכים הביולוגיים המאפיינים הזדקנות ובפרט את מעורבותם של תאים מזדקנים בדלקות כרוניות ובמחלות זיקנה.

מודל מתמטי שפיתחו בשנת 2019 פרופ' אורי אלון מהמכון, בשיתוף עם פרופ' קריז'נובסקי, חזה כי בעוד בגיל צעיר תאים מזדקנים מפונים מהגוף בתוך ימים בודדים ולכן אינם מצטברים, בזיקנה הם מצליחים לעכב את הפינוי של עצמם. פחות מ-1% מהתאים בצעירים הם תאים מזדקנים, ובזיקנה שיעורם עולה בחלק מרקמות הגוף עד ל-15%.

כעת, במחקר בהובלת ד"ר ג'וליה מג'ווסקה וד"ר עמית אגרוול, חושפים החוקרים את המנגנון שמאפשר התחמקות ממערכת החיסון במנגנון דומה לזה המתרחש בסרטן. החוקרים גילו כי תאי ריאה מזדקנים בעכברים מבטאים רמות גבוהות של חלבונים המדכאים את המערכת החיסונית, ובפרט החלבון PD-L1, חלבון שהוא יעד בולט לפיתוח תרופות אונקולוגיות, שכן  תאים סרטניים משתמשים בו כדי לפגוע ביכולתה של המערכת החיסונית לזהות ולהשמיד אותם.

החוקרים ממשילים את תהליך הזדקנות התאים ללחיצה על הגז והבלמים במקביל: מצד אחד, לחיצה על דוושת הגז גורמת לתא להמשיך להיות פעיל מאוד, ומצד שני לחיצה על הבלמים גורמת לעצירת מחזור חייו התקין ולהפסקת התחלקותו. מסיבה זו בדיוק מכונים תאים אלה לעיתים "זומבים". מרכיב מרכזי בדוושת הבלם הוא החלבון p16 אשר מעכב שכפול DNA בתא.

המדענים זיהו במחקר כי קיים מתאם בין העלייה ב-p16 במהלך הזדקנות התא והעלייה ברמות PD-L1. הם אף פיצחו את המנגנון המולקולרי מאחורי עלייה זו: p16 מעכב תהליך טבעי בתא המסמן חלבוני PD-L1 כמיועדים לפירוק.

אבל לתאים המזדקנים חשיבות לא רק בזיקנה, וקבוצתו של פרופ' קריז'נובסקי כבר הראתה בעבר כי הצטברותם משחקת תפקיד בין היתר גם במחלות ריאה כרוניות. במחקר הנוכחי הראו החוקרים כי העלייה בחלבון PD-L1 מתרחשת לא רק בזיקנה, אלא גם במודל עכבר של מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD) – מחלה המאפיינת לרוב מעשנים. המדענים לא הסתפקו במודל עכבר וחשפו כי גם בבני אדם עם COPD יש תאים מזדקנים המבטאים רמות גבוהות של p16 ו-PD-L1.

משהתברר כי תאים מזדקנים, כמו תאי סרטן, מבטאים רמות גבוהות של PD-L1 המסייע להם לחמוק ממערכת החיסון, שיערו החוקרים כי ניתן יהיה לנצל עובדה זו כדי לפגוע בתאים המזדקנים באופן ממוקד יחסית, למשל באמצעות נוגדן מאושר לשימוש בסוגים שונים של סרטן שביכולתו לזהות PD-L1 על המעטפת של תאים ולהפעיל נגדו תאים של המערכת החיסונית.

החוקרים בדקו את פעולת הנוגדן בעכברים מזדקנים וכן בעכברים עם פגיעות דלקתיות קצרות מועד וכרוניות בריאה. בהתאם להשערות, הטיפול בנוגדן עורר לפעולה את תאי T של המערכת החיסונית ותאי חיסון נוספים והוביל לצמצום באוכלוסיית התאים המזדקנים.

"הטיפול שבדקנו לא עצר אמנם את השעון הביולוגי, אך הוא הצליח להעלים תאים מזדקנים בעכברים ואף להפחית את הפרשתם של חלבונים קטנים מעודדי דלקת בזיקנה ובמחלות כרוניות", אומר פרופ' קריז'נובסקי. "PD-L1 מתבטא ברמות גבוהות בתאים מזדקנים אך לא רק בהם, לכן אנו סבורים שהמפתח ליצירת טיפול ממוקד ויעיל יהיה להנדס נוגדנים שמזהים במקביל שני חלבונים - PD-L1 וסמן נוסף של הזדקנות. תגלית זו נותנת תקווה שאימונותרפיה תוכל לשמש בעתיד כטיפול לא רק בסרטן אלא גם בדלקות כרוניות ובמחלות זיקנה".