מחקרים

מהו מנגנון היווצרות ציסטות במחלת כליות פוליציסטית?

נמצא כי ביטוי יתר של הגן לנטרין-1 גורם להיווצרות ציסטות בכליות של עכברים ממין זכר או בעברים ממין נקבה לאחר כריתת שחלות, עם 80% חדירות

חרף ההתקדמות בהבנת הפתוגנזה של מחלת כליה פוליציסטית (Polycystic Kidney Disease - PKD), המנגנון המולקולרי המעורב בהיווצרות הציסטות איננה מובנת במלואה. במחקר זה החוקרים תיארו מסלול איתות חדש המעורב בהיווצרות הציסטות.

עכברים טרנסגניים המבטאים ביתר את הגן לנטרין-1 בתאים של הצינור הרחיקני של הנפרון הציגו עליה בייצור והפרשה של נטרין-1 בשתן. למרות שלא ניתן היה לזהות ציסטות מיד לאחר הלידה, ציסטות קטנות זוהו בגיל ארבעה שבועות ונצפתה עדות להתקדמות של המחלה עם התקדמות הגיל. באופן מפתיע, החוקרים ראו היווצרות ציסטות רק בעכברים ממין זכר, עם חדירות גנטית של 80%. עם זאת, החוקרים ראו שכריתת שחלות השרתה היווצרות של ציסטות כלייתיות בעכברים ממין נקבה עם ביטוי יתר של הגן לנטרין-1. ציסטות בכליות של עכברים ממין זכר נמצאו קשורות להמצאות אלבומין בשתן, עלייה בתדירות מתן שתן והפרשה מוגברת של cAMP בעכברים עם ביטוי יתר של בגן לנטרין-1. כמו כן, ביטוי יתר של הגן לנטרין-1 העלה באופן מובהק את הריכוז החוץ-תאי של קינאזות מווסתות אותות, את הפוספורילציה של קינאזות המקושרות להיצמדות מוקדית ואת הביטוי של וימנטין. יש לציין עליה בביטוי של הגן לחלבון p53, אך בצורתו הבלתי פעילה. ביטוי מוגבר זה של ניטרין-1 נצפה באפיתל של הציסטות ובשתן של מודלים של מכרסמים שונים ל-PKD.

דיכוי של נטרין-1 בתיווך siRNA גרם להפחתה משמעותית בגדילת הציסטות ושיפור בתפקודי הכליות בעכברים טרנסגניים עם ביטוי יתר של ניטרין-1, ובשני מודלים של בעלי חיים אחרים ל-PKD.

מסקנת החוקרים הייתה כי הגברה בביטוי של ניטרין-1 גורם להיווצרות ציסטות ב-PKD מסוג אוטוזומאלי דומיננטי.

מקור:

Riyaz Mohamed, et al. (2022) “Netrin-1 Overexpression Induces Polycystic Kidney Disease.” The American Journal of Pathology, June 2022. Vol. 192, Issue 6, p. 862-875. doi.org/10.1016/j.ajpath.2022.03.004

 

נושאים קשורים:  מחקרים,  מחלת כליות פוליציסטיות,  נטרין-1,  ציסטות,  כריתת שחלות
תגובות