• יו"ר: פרופ' יוחאי אדיר
  • מזכיר ונציג ישראל ב-ERS: ד"ר אמיר בר שי
  • גזברית: ד"ר דניאל בן דיין
  • חברת ועד, עורכת האתר: ד"ר מיכל שטיינברג
  • חבר ועד: ד"ר דרור רוזנגרטן
מחקרים

סוגיות מפתח בטיפול באסתמה עיקשת עם דלקת מסוג 2

חוקרים סקרו את הפנוטיפים השונים של אסתמה המאופיינת בדלקת סוג 2 ופירטו על סמנים ביולוגיים היכולים לסייע בהתאמת טיפול מוכוון אישית

אסתמה (צילום: אילוסטרציה)

הקווים המנחים שפורסמו על ידי ה-Global Initiative for Asthma (GINA) בשנת 2020 ממליצים על הערכת פנוטיפ בחולים עם אסתמה קשה . הערכה זו יכולה לאפיין את הדלקת בדרכי האוויר, לנבא תגובה לטיפול ולסייע בהתאמת טיפול מוכוון אישית.

דלקת מסוג 2 מצויה בכ-50-70% מחולי האסתמה. דלקת זו מאופיינת על ידי ציטוקינים כדוגמת IL-4,יIL-5 ו-IL-13. ציטוקינים אלה מהווים מאפיין פתופיזיולוגי בולט של אסתמה. IL-4 ו-IL-13 מעורבים בייצור ליחה, היפרפלזיה של תאי גביע (goblet cells), קונטרקטיליות של שריר חלק בדרכי האוויר, פיברוזיס, עיבוי ממברנת בסיס, שינוע אאוזינופילים לריאות וייצור IgE.יIL-4 ו-IL-13 הינם ציטוקינים קריטיים בהתפתחות של דלקת מסוג 2, בין היתר, על ידי המנגנונים הבאים:

ייצור כיח

במודל עכבר נמצא כי איתות IL-13 משפיע על כמות תאי גביע לאחר גירוי אלרגי ומשחק תפקיד מפתח ביצירה והמשכיות של דלקת בדרכי האוויר, remodelling של דרכי האוויר ותפקוד לקוי שלהם. בנוסף, IL-13 מגביר ייצור של גליקופרואטין MUC5AC אשר מעודד יצירה של כיח בעל כושר הצמדות גדול יותר לעומת MUC5B. שינויים בהרכב הכיח והתארגנותו תורמים לחסימה של דרכי אוויר, תחלואה ותמותה בחולי אסתמה.

תפקוד שריר חלק ו-remodelling של דרכי אוויר

Remodelling של דרכי האוויר הינו מושג המייצג את השינויים הפתולוגיים המתרחשים באפיתל ובסאב-מוקוזה של דרכי האוויר. שינויים אלה מובילים לשינוי במוקוזה של דרכי האוויר ויכולים, בחולי אסתמה, להוות כר פורה להתקפי אסתמה על ידי היצרות קוטר דרכי האוויר ותגובה מוגזמת לחומרים נשאפים מהסביבה.

תאי שריר חלק בדרכי האוויר מבטאים קולטנים לציטוקינים המופרשים על ידי תאי CD4. ציטוקנים אלה ובפרט IL-13 פועלים ישירות על השריר החלק, גורמים להתכווצות והרפיה פתולוגית של התאים, פרוליפרציה וייצור כימוקינים כדוגמת eotaxin ו-TARC אשר מעודדים תופעות מיטוגניות. בנוסף, IL-13 מאפשר כניסת סידן לתאים בתגובה להיסטמין בתאי השריר החלק בדרכי האוויר. איתות IL-13 משפיע על תגובות היסטולוגיות והינו שחקן מפתח בהיווצרות פיברוזיס בדלקת מסוג 2. השפעות הפיברוגניות של IL-13 מתווכות על ידי TGF-b ו-IL-13 מעודד באופן בררני ייצור TGF-b בתאי CC10-IL-13 מעכברים טרנסגניים. אנטגוניסטים ל-TGF-b מפחיתים יצור קולגן בריאה המושרה על ידי IL-13 בעכברים. ישנם מחקרים אשר הדגימו כי IL-13 מעודד פיברוזיס סאב-אפיתליאלי על ידי השפעה ישירה על פרוליפרציה של  פיברובלסטים וייצור קולגן. IL-13 מגביר את הפולשנות של הפיברובלסטים בדרכי האוויר בבני אדם עם אסתמה. אאוזינופילים גם הם הינם בעלי תפקיד חשוב ב-remodelling של דרכי האוויר.

מאפיינים פתופיזיולוגיים נפוצים במחלות נוספות עם דלקת מסוג 2

דלקת מסוג 2 מאפיינת אסתמה עיקשת ובלתי נשלטת כמו גם מספר מחלות נוספות  אשר יכולות להופיע יחד עם אסתמה או בנפרד. מחלות אלה כוללות דלקת עור אטופית ורינוסינוסיטיס כרונית עם פוליפים נאזליים, נזלת אלרגית ודלקת אאוזינופילית של הוושט.

מה ניתן ללמוד על דלקת מסוג 2 על ידי מדידה של סמנים ביולוגיים

IL-5 מעודד הבשלה, הפעלה ושינוי של אאוזינופילים. IgE מעודד דה-גרנולציה של תאי מאסט ובזופילים והתפתחות של תגובות אלרגיות באסתמה. עליה בתאי דלקת וסמנים ביולוגיים המופעלים על ידי ציטוקינים מסוג 2 כדוגמת FeNO,יIgE ואאזינופילים בדם ובכיח קושרו בעבר למנגנונים המעורבים ביצירת דלקת מסוג 2.

NO הינו חומר המיוצר באופן אנדוגני וניתן למדוד את הרמות שלו על ידי בדיקת נשיפה לא פולשנית ופשוטה. IL-4 ו-IL-13  מעודדים ייצור NO באפיתל של דרכי האוויר. מחקרים רבים הדגימו כי FeNO (NO ננשף) מהווה סמן של דלקת סוג 2 אשר מצביע על תגובתיות של הדלקת לקורטיקוסטרואידים בחולים סימפטומטיים ודלקת ממושכת למרות שימוש בקורטיקוסטרואידים נשאפים. הפנוטיפ של חולי אסתמה עם רמות FeNO גבוהות (35ppb ומעלה) מהווה תת-קבוצה משמעותית של חולים המאופיינת על ידי מטבוליזם ארגינין מוגבר ומידת חסימה גדולה יותר של דרכי האוויר. רמות FeNO גבוהות באסתמה קשה נמצאו בחולים עם חסימה והפיכות  גדולה יותר של דרכי אוויר, רמות אאוזינופילים גבוהות בכיח ושיעור מוגבר של פניות למיון ואשפוזים. ייתכן וחולי האסתמה עם רמות ה-FeNO המוגברות סובלים מהפנוטיפ האגרסיבי ביותר של המחלה.

נכון להיום, הקווים המנחים של ה-GINA ממליצים על זיהוי דלקת מסוג 2 בחולי אסתמה קשה על ידי בחינת סמנים ביולוגיים כדוגמת אאוזינופילים בדם או בכיח ו/או מדידת FeNO. עם זאת, לאור המורכבות של התהליך הדלקתי מסוג 2 באסתמה, תיתכן חפיפה בין הסמנים בפונטיפים שונים וייתכן ויהיה יותר מסמן אחד דומיננטי. פאנל סמנים מקיף יכול לשקף את מידת הסיכון הנשקפת לחולים ולסייע לרופאים להתאים טיפול אישי ומיטבי לחולים.

ה-GINA ממליץ על חסימה של קולטן ה-IL-4 ועל ידי כך עיכוב האיתות על ידי ציטוקין זה ועל ידי IL-13 בחולים עם אסתמה קשה מסוג 2 ואסתמה אאוזינופילית. יש לציין כי חסימה של קולטן זה מומלצת במחלות אחרות המאופיינות על ידי דלקת מסוג 2.

מקור:

Busse WW, Kraft M, Rabe KF, et al. Understanding the key issues in the treatment of uncontrolled persistent asthma with type 2 inflammation. Eur Respir J 2021; in press (https://doi.org/10.1183/13993003.03393-2020

נושאים קשורים:  מחקרים,  אסתמה,  דלקת סוג 2,  דלקת טייפ 2 באסתמה