• יו"ר: פרופ' יוחאי אדיר
  • מזכיר ונציג ישראל ב-ERS: ד"ר אמיר בר שי
  • גזברית: ד"ר דניאל בן דיין
  • חברת ועד, עורכת האתר: ד"ר מיכל שטיינברג
  • חבר ועד: ד"ר דרור רוזנגרטן
סקירה

הטיפול בסרטן ריאות חיובי לאיחוי ALK

מטופלי ALK הם תת קבוצה ייחודית בקרב חולי סרטן ריאות, עם נתוני הישרדות מרשימים תחת טיפול מכוון מטרה עם מעכבי ALK מדורות מתקדמים

תאי סרטן ריאה (צילום: אילוסטרציה)
תאי סרטן ריאה (צילום: אילוסטרציה)

מאת ד"ר סיון שמאי, מנהלת שירות סרטן ריאות, המרכז הרפואי תל-אביב ע"ש סוראסקי

ב-2010 פורסמו ב-NEJM תוצאות מחקר פאזה ראשונה הבודק טיפול מותאם למטרה חדשה בסרטן ריאות גרורתי. המחקר בדק 1500 מטופלי סרטן ריאות, רובם לאחר מספר קווי טיפול, וזיהה 82 מהם (כ-0.05%) עם איחוי גנים שלא היה מוכר בעבר, EML4 עם ALKי(anaplastic lymphoma kinase). איחוי זה הוביל לעליה בחלוקה והישרדות התא הסרטני. לאחר טיפול בקריזוטיניב שיעור התגובה היה 57% (1).

11 שנים לאחר מכן הטיפול בסרטן ריאות חיובי ל-ALK ממשיך להתפתח, וכך גם ההבנה שלנו לגבי איפיון, אבחון ופענוח עמידויות במחלה זאת. מבחינת היארעות אנו יודעים ששיעור החיוביים לאיחוי ALK הוא כ-5% מכלל המאובחנים בסרטן ריאות מסוג תאים שאינם קטנים, מספר המיתרגם לכ-12,000 מטופלים חדשים בארה"ב בשנה. מטופלים אלו הם ברובם המוחלט עם היסטולוגיה של אדנוקרצינומה, ללא רקע של עישון, צעירים יותר (גיל חציוני 55 לעומת 65, אך במחקרים הגיל הנמוך היה אף 18), ועם שיעור גבוה יותר של גרורות מוחיות ונטייה לאירועי קרישתיות יתר (2-3).

נכון להיות מעל 15 תתי איחויים שונים תוארו בספרות, והאבחון יכול להיות מבוצע במגוון בדיקות, החל מצביעה אימונוהיסטוכימית ל-ALK דרך FISHי(fluorescence in situ hybridization) ועד ריצוף מולקולרי מקיף בשיטת NGSי(next generation sequencing). יש שיעור הלימה גבוה של מעל 90% בין אימונוהיסטוכימיה ו-NGS, בעוד FISH יכול להיות בעייתי יותר לפענוח (4).

הטיפול המקובל בחולים חדשים הוא עם מעכבי טירוזין קינאז מתקדמים, הנותנים שיעור תגובה (overall response rate), זמן ללא התקדמות או מוות (progression free survival) ויעילות בטיפול בגרורות מוחיות עדיפים באופן מובהק בהשוואה לקריזוטיניב. יש לציין כי ההשוואה לגבי הישרדות כוללת (overall survival) עדיין אינה בשלה מבחינת איסוף נתונים ובכל מקרה תהיה מושפעת מחשיפה לתרופות בשלב שלאחר התקדמות על קריזוטיניב.

מחקר ALEX בדק טיפול באלקטיניב מול קריזוטיניב ב-303 מאובחנים חדשים עם סרטן ריאות גרורתי חיובי לאיחוי ALK. אלקטיניב הראה עליונות בכל המדדים: שיעור התגובה הכוללת היה 83% לעומת 75%, שיעור זמן התגובה החציוני היה 28 לעומת 11 חודשים, הזמן החציוני ללא התקדמות או מוות היה 34.8 לעומת 10.9 חודשים (hazard ration 0.43) וחמש שנים לאחר תחילת הטיפול 62.5% נותרו בחיים לעומת 45.5% בלבד עם קריזוטיניב (5).

מחקר ALTA-1L בדק טיפול בבריגטיניב מול קריזוטיניב ב-275 מאובחנים חדשים עם סרטן ריאות גרורתי חיובי לאיחוי ALK, וגם הוא הראה שיפור מובהק: שיעור התגובה הכוללת היה 71% לעומת 60%, הזמן החציוני ללא התקדמות או מוות היה 24 לעומת 11 חודשים (hazard ration 0.48) וארבע שנים לאחר תחילת הטיפול 66% נותרו בחיים לעומת 60% עם קריזוטיניב (6).

מחקר CROWN היה בעל מבנה דומה, הפעם ההשוואה הייתה עם לורלטיניב, וגם הוא הראה עליונות על פני קריזוטיניב (7): שיעור התגובה הכוללת היה 76% לעומת 58%, הזמן החציוני ללא התקדמות או מוות טרם הושג בקבוצת הלורלטיניב לעומת 9.3 חודשים, כאשר לאחר שנה תחת הטיפול 78% נותרו בחיים ללא התקדמות לעומת 39% בלבד (hazard ration 0.28).

מדד נוסף היה ברור בכל המחקרים, והוא יכולת החדירות למח ושיעור התגובה של הגרורות המוחיות במעכבי ALK מתקדמים לעומת קריזוטיניב. שיעור התגובה בגרורות המוחיות היה 81%, 78% ו-82% עם אלקטיניב, בריגטיניב ולורלטיניב בהתאמה, לעומת פחות מ-30% עם קריזוטיניב (5-7).

האתגר הטיפולי העיקרי היום הוא איפיון עמידויות נרכשות לטיפול, ובחירת הטיפול המתאים ביותר לאחר התקדמות המחלה. ריצוף של הגידול לאחר התקדמות דרך NGS מאפשר לזהות האם העמידות היא דרך מוטציה שתהיה רגישה להחלפת מעכב ALK, דרך מסלול חלופי כגון הפעלת MET עם רגישות אפשרית לחסימת אותו מסלול, או דרך מנגנון שלא ניתן לאיפיון ויתכן ויהיה רגיש לטיפול בכימותרפיה (8).

מטופלים חיוביים לאיחוי ב-ALK לא נכנסו ברובם המוחלט למחקרי אימונותרפיה, והמידע עליהם הוא חלקי ביותר. מחקר פאזה ראשונה שניסה לשלב ניבולומאב, מעכב pd1, יחד עם קריזוטיניב הופסק עקב רעילות כבדית מוגברת  (9). יש מחקרים בינלאומיים המגייסים כעת ומנסים לבחור את הטיפול הטוב ביותר לאחר התקדמות (מחקר nci-nrg alk master protocol) ובודקים מעכבי ALK במחלה מקומית ללא גרורות (9-10).

לסיכום, מטופלי ALK הם תת קבוצה ייחודית בקרב חולי סרטן ריאות, עם נתוני הישרדות מרשימים תחת טיפול מכוון מטרה עם מעכבי ALK מדורות מתקדמים.

מוגש בחסות חברת רוש

ספרות: 

1. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010 Oct 28;363(18):1693-703

2. Peters S, Camidge DR, Shaw AT et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):829-838

3. Zhu VW, Zhao JJ, Gao Y et el. Thromboembolism in ALK+ and ROS1+ NSCLC patients: A systematic review and meta-analysis. Lung Cancer. 2021 Jul;157:147-155

4. Mok T, Peters S, Camidge DR et al. Outcomes According to ALK Status Determined by Central Immunohistochemistry or Fluorescence In Situ Hybridization in Patients With ALK-Positive NSCLC Enrolled in the Phase 3 ALEX Study. J Thorac Oncol. 2021 Feb;16(2):259-268

5. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020 Aug;31(8):1056-1064

6. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021 Dec;16(12):2091-2108

7. Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Nov 19;383(21):2018-2029

8. Ferrara MG, Di Noia V, D'Argento E et al. Oncogene-Addicted Non-Small-Cell Lung Cancer: Treatment Opportunities and Future Perspectives. Cancers (Basel). 2020 May 8;12(5):1196.

9. Spigel DR, Reynolds C, Waterhouse D et al. Phase 1/2 Study of the Safety and Tolerability of Nivolumab Plus Crizotinib for the First-Line Treatment of Anaplastic Lymphoma Kinase Translocation - Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (CheckMate 370). J Thorac Oncol. 2018 May;13(5):682-688

10. Targeted Treatment for ALK Positive Patients Who Have Previously Been Treated for Non-squamous Non-small Cell Lung Cancer

11. ALINA: A phase III study of alectinib versus chemotherapy as adjuvant therapy in patients with stage IB–IIIA anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC). Journal of Clinical Oncology 2019 37:15_suppl, TPS8569-TPS8569

נושאים קשורים:  סקירה,  סרטן ריאות,  ALK,  קריזוטיניב,  אלקטיניב