• יו"ר: פרופ' יוחאי אדיר
  • מזכיר ונציג ישראל ב-ERS: ד"ר אמיר בר שי
  • גזברית: ד"ר דניאל בן דיין
  • חברת ועד, עורכת האתר: ד"ר מיכל שטיינברג
  • חבר ועד: ד"ר דרור רוזנגרטן
מחקרים

טיפולים חדשים עבור סרטן ריאה מסוג NSCLC החיובי לטרנסלוקציה בגן RET

טרנסלוקציית RET נבדקת לכלל חולי סרטן הריאה הגרורתי כחלק מהבדיקות המולקולריות המלאות המבוצעות במסגרת סל הבריאות הממלכתי

סרטן ריאה בבדיקת CT. אילוסטרציה

מאת פרופ' ניר פלד, מנהל האגף למחלות הסרטן, ביח' שערי צדק, ירושלים

מדי שנה מאובחנים בישראל כ-2,300 חולי סרטן ריאה, רובם מתגלים בשלב מחלה מתקדם. בשנים האחרונות, כחלק מהתקדמות משמעותית שחלה בהתמודדות עם מחלות ממאירות, קיימת עלייה משמעותית בשימוש בתרופות אשר פועלות במגוון מנגנונים מולקולריים. בסרטן הריאה, יש מספר גדול של שינויים גנטיים מוכרים, אשר לחלקם כבר קיימים טיפולים מכווני מטרה המהווים את הסטנדרט הטיפולי במחלה גרורתית. השינויים הגנטיים המוכרים כוללים, בין היתר, את השינויים בגנים NTRK ,EGFR, ALK, ROS1 ו-BRAF. כתבה קצרה זו תעסוק בטרנסלוקציה מסוג RET, אשר מעניינת במיוחד לנוכח הימצאותה במחלות גידוליות רבות.

טרנסלוקציה בגן RET מופיעה במספר גידולים סולידיים, ובכללם גידולי בלוטת התריס, שד, לבלב וכבד, רחם ושחלות, מעי גס, סרקומות וריאה. שכיחות טרנסלוקציה של גן ה-RET בקרב אדנוקרצינומה של הריאה היא 1-2%. הטרנסלוקציה שכיחה יותר בצעירים מתחת לגיל 60 ומעט יותר בנשים, אם כי במעקבי חולי RET רבים שגילם מעל 80 ובפרט בסרטני ריאה נוירואנדוקרינים עם תגובות ארוכות שנים לטיפול ממוקד מטרה.

בדומה לחלבונים ממברנלים אחרים, הטרנסלוקציה משפעלת את הטירוזין קינאז ומובילה לאוטו-פוספורילציה במסלול הRAS-RAF-MED-ERK. כפי שניתן להתרשם בתרשים הבא:

ישנם מספר סוגי טרנסלוקציות, כאשר השכיחים ביותר הם KIF5B ו-CCDC6. מקטעים אלו מוכרים גם משפעולים אחרים בטרנסלוקציות של גן ה-ALK,יROS1 ואף ה-BRAF.

הטרנסלוקציה ל-RET מזוהה באמצעות פאנלים לריצוף מולקולרי המבוצעים במרבית המרכזים הרפואיים ומונגשים במסגרת הסל מזה כשנה. איתור הטרנסלוקציה אינו מבוצע במסגרת פאנלים  מצומצמים, ולפיכך יש לוודא כי גן זה מכוסה היטב בטכנולוגית הריצוף ותשובתו (חיובי/שלילי) מפורטת בדו"ח הפתולוגי הרשמי. פה המקום לציין כי כמות ה-DNA הנדרשת בפאנלים הרחבים הינה גדולה מאלו המצומצמים ולפיכך ההחלטה על בחירת הפאנל מונחת על שולחנו של הפתולוג.

במקרים בהם לא קיימת רקמה מספקת, ניתן לאבחן את הטרנסלוקציה באמצעות בדיקה גנומית נוזלית (LIQUID BIOPSY) אשר מרצפת חלקיקי DNA גידוליים הנעים בדם הפריפרי. בעיון בתשובות הביופסיה הנוזלית, חשוב לוודא כי קיים DNA גידולי בכמות מספקת, המושפעת מתכונת הגידול לשחרר DNA לסירקולציה.

פרלסטיניב וסלפרקטיניב הינם מעכבי טירוזין קינאז מדור מתקדם ממוקד וסלקטיבי לעיכוב ה-RET אשר עבר שפעול עצמי.

אישור התרופה פרלסטיניב על ידי ה-FDA בספטמבר 2020, התבסס על מחקר ה"חץ" ARROW אשר היה מחקר פאזה שנייה, חד זרועי פתוח, כלל חולים בקווי טיפול שונים אשר הציגו טרנסלוקציה של RET בגידולים סולידיים, מתוכם 233 סבלו מסרטן הריאה, כאשר 216 חולים היו עם מחלה מדידה. אחוז התגובה היה 79% בקרב חולים נאיבים לטיפול ו-62% בקרב אלו אשר טופלו קודם בכימותרפיה מבוססת פלטינום.

זמן לתגובה נמדדת היה 1.8 חודשים ומשך התגובה בחולים נאיבים טרם הגיע לחציון במעקב חציוני של 17.1 חודשים והיה 22.3 חודשים בקרב חולים אשר טופלו קודם על ידי כימותרפיה.

פרופיל תופעות הלוואי לפרלסטיניב דומה באופיו למעכבי טירוזין קינאז אחרים וכלל בעיקר עיכוב המטופואטי (כלל השורות) בכ 30-40% מהחולים, הפרעה בתפקודי כבד ותופעות גסטרואנטרולוגיות.

אישור התרופה סלפרקטיניב ע"י ה-FDA במאי 2020, התבסס על מחקר  ה-LIBERTTO-001, הציג אחוזי תגובה של 85% בחולים נאיבים לטיפול ו-64% בחולים שטופלו קודם לכן בכימותרפיה. משך התגובה במחקר זה טרם הושג בנאיבים והיה 17.5 חודשים בחולים אשר טופלו קודם לכן בכימותרפיה. בנוסף לתופעות הגסטרואנטרולוגיות, פרופיל תופעות הלוואי כולל אזהרות מיוחדות לגבי הפרעה בקצב הלב, ויתר לחץ דם. 1.7% בלבד מהמטופלים הפסיקו את הטיפול בשל תופעות לוואי.

יעילות הטיפולים האימונותרפים בקרב חולי RET טרם נבדקה באופן פרוספקטיבי ובימים אלו מתקיימים מחקרים הבוחנים אופציות טיפול אלו כקו ראשון.

לסיכום, טרנסלוקציית RET נבדקת לכלל חולי סרטן הריאה הגרורתי כחלק מהבדיקות המולקולריות המלאות המבוצעות במסגרת סל הבריאות הממלכתי. ישנם טיפולים ביולוגיים אשר אינם סלקטיביים ל-RET, כמו גם טיפול כימו-אימוני, בעוד הטיפול הסלקטיבי ל-RET, הוגש לסל 2022, כאשר המילה האחרונה בין אופציות אלו טרם נאמרה.

ומהפן האישי, במעקבי לאורך השנים קיימים יותר מעשרים חולים אשר טופלו במעכבי RET, הן במסגרת מחקרי הרישום למעכבי ה-RET והן במסגרת קלינית שוטפת. היעילות הטיפולית למעכבים אלו היא מהבולטת והמהירה אשר ניתן לראות מקרב הטיפולים הממוקדי מטרה ומשכי התגובה הם מרשימים ומפתיעים גם את האופטימיים שבינינו. כולי תקווה כי תרופות מסוג זה ימשיכו להיות חלק ממנת חלקנו מתוך תקווה לרפואה מודרנית, מותאמת אישית, יעילה ובטוחה.

בחסות חברת רוש.

המידע המוצג מוגש לשירותכם כעדכון מדעי ואולם אין בו בכדי לעודד או להשפיע על שימוש בתכשיר כלשהו ו/או שלא בהתאם לתנאי רישומו. כמו כן, ייתכן שהמאמר יכלול מידע בנוגע לתכשירים שאינם רשומים בישראל ו/או להתוויות שאינן מאושרות לתכשירים שיוצגו. למידע הקובע בקשר לתכשיר כזה או אחר יש לפנות לעלון לרופא המאושר על ידי משרד הבריאות אותו ניתן למצוא באתר

נושאים קשורים:  מחקרים,  סרטן ריאות,  NSCLC,  RET,  DNA,  פרלסטיניב