• יו"ר: פרופ' יוחאי אדיר
  • מזכיר ונציג ישראל ב-ERS: ד"ר אמיר בר שי
  • גזברית: ד"ר דניאל בן דיין
  • חברת ועד, עורכת האתר: ד"ר מיכל שטיינברג
  • חבר ועד: ד"ר דרור רוזנגרטן
סקירה

הטיפול בסרטן ריאה מסוג תאים קטנים - צעדים קטנים של תקווה

במשך שנים רבות נעשו מחקרים רבים בתחום, רובם המוחלט של המחקרים הראו תוצאה שלילית. בשנים האחרונות עד עולם האונקולוגיה למהפכה עם הצגת התרופות ממשפחת האימונותרפיה

סרטן ריאה (אילוסטרציה)
סרטן ריאה (אילוסטרציה)

מאת ד"ר מור מושקוביץ, אונקולוגית בכירה במרכז הרפואי רמב"ם

סרטן ריאה מסוג תאים קטנים (SMALL CELL LUNG CANCER, SCLC) מהווה מיעוט מכלל סרטני הריאה, כ-15% בלבד מכל ממאירויות הריאה, והוא בעל מאפיינים שונים וטיפול שונה מסרטן הריאה הנפוץ יותר - סרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים.

סרטן הריאה מסוג תאים קטנים נקרא כך, כפי ששמו מרמז, מהמראה הפתולוגי של התאים כפי שנראים במיקרוסקופ אור - תאים כחולים קטנים, לרוב בעלי אפקט "מעיכה", בעלי אינדקס מיטוטי גבוה.

הגורם העיקרי לסרטן ריאה מכל סוג הינו עישון, וכ-80% מהמטופלים המאובחנים עם סרטן ריאה הינם בעלי רקע של עישון, אולם בסרטן ריאה מסוג תאים קטנים הקשר הדוק יותר - מעל 95% מהמטופלים עם סרטן ריאה מסוג תאים קטנים, שגילם החציוני הוא 65 שנים, הם בעלי רקע של עישון רב שנים.

סרטן ריאה מסוג תאים קטנים נחשב האגרסיבי ביותר מבין ממאירויות הריאה, ומעל שני שליש מהמטופלים מאובחנים עם מחלה גרורתית. בעת אבחנת SCLC ההנחה היא שקיימות גרורות מרוחקות, הנחה אשר אושרה במחקרים post mortem ותיקים, ומשום כך, ניתוח אינו מוצע למטופלים הללו, אלא אם כן הוכח כי מדובר במחלה בשלב 1.

ה-STAGING הרווח של SCLC אינו על פי שיטת ה-TNM המקובלת (אם כי גם סיווג כזה קיים), אלא מחלק את שלב המחלה ל-2: מחלה מוגבלת - כזו המאפשרת מתן קרינה לגוש בשדה מקובל, או מחלה נרחבת - כזו שלא מתאימה לטיפול קרינתי ממוקם ומקובל. מעל 2/3 מהמטופלים מאובחנים עם מחלה נרחבת.

SCLC הינו מחלה המתאפיינת לרוב בגידול ריאתי מרכזי, עם קשריות למפה גדולות פתולוגיות במיצר (ולכן לרוב לא נראה בצילום חזה עד לשלבים מאוחרים, או נראה כמדיאסטינום מורחב). המטופל מתייצג לרוב עם סימפטומים של קוצר נשימה, שיעול, דלקת ריאות פוסט חסימתית או תסמונת הוריד הנבוב העליון. במחלה זו שיעור גבוה של תסמונות פרה-נאופלסטיות, השכיחה מביניהן היא היפונתרמיה (SIADH), אך ניתן לראות גם קושינג, איטון-למברט או תסמינים נוירולוגיים.

הטיפול ב-SCLC לא השתנה מזה שנים רבות, ולמרות שבמשך שנים רבות נעשו מחקרים רבים בתחום, רובם המוחלט של המחקרים הראו תוצאה שלילית. הטיפול במחלה ממוקמת הינו משלב כימותרפי, הנהוג משנות ה-90, בשתי תרופות ותיקות - ציספלטין ואטופוזיד, המשולב יחד עם טיפול קרינתי לאתרי המחלה בריאות ובמיצר. התגובה הראשונית לטיפולים הכימותרפיים הינה טובה, עם שיעורי תגובה של כ-85% ומעלה, והסיכוי להישרדות לאחר 3 שנים הינו כ-15%-20%, בשל שיעורי ההישנות הגבוהים.

במחלה נרחבת הטיפול גם הוא לא השתנה רבות עד לשנים האחרונות, והטיפול המקובל כיום הינו אותה כימותרפיה הניתנת במחלה מוגבלת בלבד, עם הישרדות חציונית של כ-10-12 חודשים. אם המחלה נשנית יותר מ-3 חודשים לאחר סיום הטיפול, ניתן לחזור על אותה כימותרפיה, ואם פחות - מוצעת כימותרפיה אחרת, עם שיעורי תגובה נמוכים של עד כ-15%.

בשנים האחרונות עד עולם האונקולוגיה למהפכה עם הצגת התרופות ממשפחת האימונותרפיה, תרופות השמות להן למטרה את עיכוב הקולטנים המעכבים של תא ה-T, לרוב מדובר בקולטני ה-PD1. תרופות אלו נבדקו גם ב-SCLC בקו הטיפול השני במחקרים לא רנדומליים, והראו שיעורי תגובה של  עד23% (השילוב של אופדיבו ויירבוי במחקר CHECKMATE-032) ו-19% (עם טיפול בקיטרודה, על פי מחקרי KEYNOTE 028 AND 158).

המחקר הרנדומלי הראשון שהדגים שיפור בהישרדות עם שילוב אימונותרפיה וכימותרפיה במחלה נרחבת של SCLC היה מחקר ה-IMPOWER133, שהוסיף את הטיפול ב-TECENTRIQ למשלב של קרבופלטין ואטופוזיד, ופורסם בספטמבר 2019. מחקר זה הדגים, לראשונה מזה שנים רבות, שיפור בהישרדות עם תוספת אימונותרפיה לאחר כשנתיים של מעקב  (12.3 vs. 10.3 months, HR=0.76, 95% CI 0.6-0.95; p=0.0154). המשלב לא הוסיף רבות לתופעות הלוואי של הטיפול והדגים שיפור באיכות החיים של המטופלים. משלב זה אושר ע"י ה-FDA בקו הטיפול הראשון ונרשם בארץ.

לאחר מחקר זה באו מחקרים דומים נוספים, שחלקם הראה תוצאות דומות - תוספת של IMFINZI לכימותרפיה הסטנדרטית ב-SCLC גרורתי הראתה תוצאות דומות במחקר ה-CASPIAN שפורסם ביוני 2020, עם שיפור בהישרדות ובאיכות החיים (12.9 vs. 10.5 months, HR 0.75; 95% CI: 0.62, 0.91; p=0.0032e;), ואושרה גם היא ע"י ה-FDA, ותוספת של OPDIVO לכימותרפיה במחקר דומה אך קטן יותר בפאזה 2 שפורסם ביוני 2020, אשר שיפרה גם היא את ההישרדות (11.3 vs. 8.3 months, HR=0.67; 95% CI, 0.46, 0.98; p = 0.038). תוספת של KEYTRUDA לכימותרפיה לא הראתה שיפור מובהק סטטיסטית בהישרדות במחקר KEYNOTE604  שפורסם ביוני 2020.

הטיפול באימונותרפיה בקו טיפול ראשון אינו כלול עדיין בסל התרופות, אולם זמין למטופלים דרך ביטוחים פרטיים ותכניות חמלה, כדוגמת המטופל ד', שאובחן בגיל 60 עם ממאירות ריאה מסוג תאים קטנים, והתייצג ביוני 2018 עם תסמונת הווריד הנבוב העליון. מחלתו היתה מוגבלת בתחילה לריאה ימנית ובלוטות למפה מוגדלות במיצר, והוא טופל בשילוב של כימותרפיה וקרינה עם תגובה טובה ונסיגה משמעותית של המחלה. ההפוגה נמשכה 5 חודשים, עד לאפריל 2019, אז אובחן עם הישנות המחלה בריאה השמאלית. מכיוון שעברו יותר מ-3 חודשים מאז סיים את הטיפול, קיבל המטופל את אותה כימותרפיה, ובנוסף ניתן לו גם טיפול ב-TECENTRIQ באמצעות תכנית חמלה. תחת טיפול זה, מחלתו של המטופל נשארה יציבה ללא התקדמות, ולאחר 4 מחזורי טיפול כימותרפי ואימונותרפי, הכימותרפיה הופסקה והוא ממשיך טיפול ב-TECENTRIQ בלבד. היום, כשנה וחודשיים לאחר שהחל את הטיפול - מחלתו נשארה יציבה.

תוספת של אימונותרפיה לכימותרפיה בסרטן ריאה מסוג תאים קטנים בשלב של מחלה נרחבת הראתה שיפור בהישרדות ובאיכות החיים של המטופלים, ומהווה צעד קטן של תקווה במחלה קשה זו.

תמונה 1 - המטופל ד', באבחנת מחלתו, עם למפאדנופתיה מדיאסטינלית בעיקר מימין, הגורמת לתסמונת הווריד הנבוב העליון.

תמונה 2 - המטופל ד' בעת הישנות מחלתו, עם קשרית ריאתית חדשה בריאה השמאלית. מחלה זו נותרה יציבה עם הטיפול.

References:

Carter, et al. RadioGraphics 2014

Anticancer Research 2015

Charles M. Rudin, et al. J Thorac Oncol 2020

Howlader, et al. SEER Cancer Statistics Review 2016

Hyun Cheol Chung, et al. J Thorac Oncol 2019

Martin Reck, et al. ESMO 2019

Neal E. Ready, et al. J Thorac Oncol 2020

Paz-Ares L, et al. ASCO 2020

Pelosof, et al. JNCI 2017

Pikor, et al. Lung Cancer 2013

Varghese, et al. J Thorac Oncol 2014

Vavala, et al. Curr Respir Care Rep 2014

American Cancer Society 2016: NSCLC

T Leal, Y Wang, A Dowlati, et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9000)

הכתבה בחסות חברת רוש

נושאים קשורים:  סקירה,  סרטן ריאות של תאים קטנים,  SCLC,  טסנטריק,  אימונותרפיה