• יו"ר: פרופ' יוחאי אדיר
  • מזכיר ונציג ישראל ב-ERS: ד"ר אמיר בר שי
  • גזברית: ד"ר דניאל בן דיין
  • חברת ועד, עורכת האתר: ד"ר מיכל שטיינברג
  • חבר ועד: ד"ר דרור רוזנגרטן
מגזין

על סערת ברדיקינין שמעתם?

לא רק סערת ציטוקינים אלא גם סערת ברדיקינין מתרחשת בחולי קורונה במצב קשה | מחקר חדש עוסק בפפטיד ביזארי לכאורה הממלא תפקיד משמעותי בתוצאותיה של המחלה

עלייה במספר החולים הקשים. צילום: יוסי אלוני/ פלאש 90

מאז פרצה בסערה לפני כמעט 11 חודשים ושטפה במהירות 215 מדינות, איים וטריטוריות על פני הגלובוס, שינתה את אורחות החיים, השגרה ופעילויות היומיום של מיליארדי בני אדם, פנדמיית הקורונה, שאיש איננו יודע מתי וכיצד תמוגר, גם הוסיפה עשרות ביטויים ומושגים שרבים מגלגלים די בחופשיות על לשונם. נראה כאילו עברו כולם מעין קורס העשרה המוני אינטנסיבי במבואות לכאורה ברפואה, ביולוגיה, סטטיסטיקה, קמצוץ של עבודת מעבדה ופסיכולוגיה התנהגותית.

המשמעות של מבול המונחים שנקלטו בחטף מהמדיה החברתית ומתקשורת ההמונים אינה נהירה לכולם. גם מנהיגי הציבור והפוליטיקאים, המרבים להתייצב מול המצלמות, מלהגים  ומבלבלים בין המונחים, משתמשים בהם בקלילות ולא תמיד בהקשר הנכון.

עד שיופיעו בוודאי עוד מושגים ככל שיתארך "עידן הקורונה", הנה דוגמאות מייצגות מהשטף הזה: קוביד-19, SARS-Cov2, אוכלוסיה בסיכון, מחלות רקע, חקירה אפידמיולוגית, אקספוננציאלי, א-סימפטומטי, הדבקה טיפתית, דגירה, מקדם הדבקה, עומס נגיפי, אירוסול, R=, קצב הכפלה, מאומתים, מפיצי על, שיטוח העקומה, ריחוק חברתי, PCR, מטוש, סקר סרולוגי, N95, ריאגנטים, PPE, חסינות עדר, "ספייקים", אי-ספיקה של בתי חולים, סגר, בידוד, ריחוק חברתי וסערת ציטוקינים.

עם הזמן הולכת ומתבררת לצוותים המקצועיים המטפלים בחולי הקורונה כי זוהי מחלה מתעתעת, כפי שהם מתארים אותה יותר ויותר, הקשורה בראש ובראשונה בפגיעה קשה בריאות ועלולה להוביל ל-ARDS – כשל נשימתי דו צדדי. מתרבים הדיווחים על תסמינים בלתי צפויים שהם ביטויי המחלה שלא היתה מוכרת לספרות המקצועית, המשפיעים על איברים ומערכות גוף רבים: תסמינים נוירולוגיים, קרדיווסקולריים, פגיעות חמורות בכליות, במערכת העיכול, בשרירים. שלא לדבר על השפעותיה ארוכות הטווח של המחלה גם על הבריאות הנפשית.

נא להכיר: "השערת ברדיקינין" - Bradykinin Hypothesis

באחרונה הצטרף למילון המושגים הגדל ותופח זה עוד מונח מעניין שעדיין לא הגיע לאוזני ההמונים: "השערת ברדיקינין" (Bradykinin Hypothesis), שנלווה לו כינוי נוסף - "סערה".

הנושא עלה בדיווח שהופיע בקיץ באתר eLife שבו מוצגים מחקרים ומאמרים ראשוניים, לא אחת ללא ביקורת עמיתים, הקשורים בעיקר בהיבטים חישוביים הנוגעים לביולוגיה ולרפואה.

הפפטיד ברדיקינין הוא בגדר מקדם תהליך דלקתי סוער הגורם למשל לירידה בלחץ הדם, להרחבת כלי הדם ולבעיות והפרעות בפעילויותיהן של מערכות הגוף האחרות. ייתכן שהוא קשור גם ל"סערת הציטוקינים" בחולי קורונה

צוות מחקר שהוביל ד"ר דניאל ג'ייקובסון, מומחה לביולוגיה חישובית מהמעבדה הלאומית Oak Ridge באוניברסיטת טנסי בארה"ב, טען שיש צורך להתבונן גם במה שכינה "מנגנון סערת הברדיקינין" – על שם פפטיד ביזארי לכאורה, שעל פי ההשערה  ממלא כנראה תפקיד די משמעותי, שטרם זכה לתשומת הלב הראויה, בתוצאותיה של המחלה.

ד"ר ג'ייקובסון ועמיתיו סבורים שהברדיקינין קשור בצבר תסמיני הקורונה על גווניו ושונותם הרבה. הפפטיד ברדיקינין בנוי ככל פפטיד, מחומצות אמינו, בדומה לחלבון, אבל קטן יותר במימדיו. לפי אותה השערה, הוא בגדר "מקדם" או "יוזם" את התהליך הדלקתי הסוער הגורם למשל לירידה בלחץ הדם, להרחבת כלי הדם ולבעיות והפרעות בפעילויותיהן של מערכות הגוף האחרות. ייתכן שהוא קשור גם ל"סערת הציטוקינים".

"יש הרבה הגיון בהשערה המעניינת הזאת", הגיבה על כך ד"ר מרים מראד (Miriam Merad) מהמכון לאימונולוגיה מדויקת (Precision Immunology) בבית הספר לרפואה הר סיני, שלא היתה מעורבת המחקר. היא התבטאה כך בראיון שפורסם בתחילת החודש ב"פורבס": "אין כל ספק, ככל שזה נראה עתה, ש-COVID-19 היא מחלה מורכבת מאוד וייתכן שיש הרבה מנגנונים שדרכם היא פועלת ושעדיין לא גילינו באופן מלא. לי נראה שאין מנגנון אחד אחראי שדרכו מתחרש כל צבר הסימפטומים".

יש לציין שהצוות של ד"ר ג'ייקובסון, שבו היו גם מומחים בגנטיקה אנליטית, מחשוב-על ורופאים מבית החולים לילדים בסינסניטי, כנראה לא היה הראשון שהצביע על  פוטנציאל הקשר בין הברדיקינין ומחלת הקורונה ועל מסלולי אותו פפטיד במחלה.

במצב בריא, הפפטיד הזה חשוב לוויסות לחץ הדם ולתגובות דלקתיות. אנשים עם יתר לחץ דם נמצאים בסיכון לתחלואת קורונה קשה, שבה הזיהום הדלקתי מתפשט לכמה מערכות גוף. "נקודות הכניסה" של הנגיף לתאי הגוף שנדבק בו, קולטני ה-ACE2, הספיקים, הם מייצרי הורמון מעודד ברדיקינין (bradykinin-boosting hormone) - כלומר את אותה "סערה" נוספת שמתרחשת בגוף החולה.

במחקר שביצע הצוות של ד"ר ג'ייקובסון הוזנו למחשב-על נתונים הנוגעים לביטויים של גנים תאיים כדי לברר אילו מהם מתבטאים ובאילו רמות בקרב חולי קורונה. הנתונים הגנטיים נלקחו מתשע דגימות מתאי ריאות של חוליםbronchoalveolar) lavage) שאושפזו ביחידות טיפול נמרץ בבית החולים בעיר ווהאן, סין כבר בתחילת המגיפה. נעשתה בהמשך השוואה לביטויים גנטיים מ-40 דגימות שנלקחו מאנשים שלא חלו בקורונה ונאספו עוד במהלך 2018 מבגירים עם אסתמה.

נגיף SARS-Cov2 כנראה מסיר את האיזון הזהיר מאוד בביטויים הגנטיים הנורמליים המעורבים בתפקוד בריא של מנגנונים שונים. כאשר מתרחשת אותה "הסרה", מתחוללת "סערת ברדיקינין" לצד RAS כאשר הגוף איננו מצליח להשתלט עליה

לאחר שבוע של "טחינת הנתונים" במחשב-על, הגיעו התוצאות. כך נחשף מצב של דיס-רגולציה של מערכת ה-RAS הכלייתי (renin-angiotensin) שיש לה חשיבות באיזון לחץ הדם. כאשר חל שיבוש במנגנון הזה ובדרכי פעולתו, נוצר אותו ברדיקינין שכאמור מעורב ב-RAS וזה מספק הסבר לתוצאים הקליניים שאובחנו אצל חולי קורונה. כלומר, הנגיף SARS-Cov2 כנראה מסיר את האיזון הזהיר מאוד בביטויים הגנטיים הנורמליים המעורבים בתפקוד בריא של מנגנונים שונים. כאשר מתרחשת אותה "הסרה", מתחוללת "סערת ברדיקינין" לצד אותו RAS כאשר הגוף איננו מצליח להשתלט עליה.

פרופ' כריסטופר ברדברן (Christopher Bradburne), מבכירי המדענים במעבדות "ג'ונס הופקינס", מומחה בתחום הרפואה והגנטיקה, שלא היה מעורב במחקר, אמר כי אם השערה זו תוכח, היא תספק הבנה רחבה על המחלה.

אותה "סערת ברדיקינין" גורמת לכך שכלי הדם נעשים פגיעים יותר לדליפות, כלומר מאבדים מאטימותם, כך שהדם פורץ מהם וזולג לתוך הריאות ויוצר בתוכן דימומים בלתי נשלטים. פעילות לא נורמלית של ברדיקינין ו-RAS מובילה לייצור מוגבר של חומצה היאלרונית ( hyaluronic acid) בריאות. חומצה זו נספגת מהר והופכת לג'ל יחד עם דליפת הדם מנימי הריאות (lungs capillaries).

"זה נראה כמו ג'לטין שנבנה בתוך בועיות הריאה", תיאר זאת  ד"ר ג'ייקובסון בלשון ציורית. הוא סבור ש"תרחיש זה מסביר מדוע כאשר אנשים עם מחלה חמורה שמחוברים למנשמים לא מצליחים להתגבר על מצבם, מה שמוביל לסטטיסטיקה שמציגה שיעורי תמותה נוראיים. לא חשוב כנראה כמה חמצן ניתן לאותו חולה, אי אפשר במצב כזה להפוך חמצן דו פחמני (CO2) לחמצן (O2). נוצר הידרוג'ל הממלא את הריאות בחומר ג'לטיני, מה שמוביל לאי ספיקה נשימתית".

סריקות MRI שנערכו בחולי קורונה בצרפת הראו דליפות מכלי דם למוח. הגורם לכל אלה הוא, ככל הנראה, אותו ברדיקינין שמאפשר לרעלנים הכימיים שלא היו אמורים לחדור למוח להגיע לתוכו ולגרום למגוון רב של פגיעות והפרעות

להערכתו, זה גם מסביר מדוע אנשים חווים תסמינים נוירולוגיים: כאשר יש דליפת דם מכלי דם למוח, מוביל הדבר להתנפחות במוח. מחקרים באמצעות MRI הראו שהתהליך עלול להתרחש בחולי קורונה. האפקט הנוירולוגי הנרחב מתבטא בסחרחורות, שיכחה, אירועי שבץ מוחי ופרכוסים. סריקות MRI שנערכו בצרפת הראו אותן דליפות מכלי דם למוח. הגורם לכל אלה הוא, ככל הנראה, אותו ברדיקינין שמאפשר לרעלנים הכימיים שלא היו אמורים לחדור למוח להגיע לתוכו ולגרום למגוון רב של פגיעות והפרעות, לעתים זמניות אבל חלקן כנראה יהיו כרוניות.

חולים אחרים דיווחו על כאבי שרירים ומפרקים ואף זאת תופעה שכיחה הקשורה, ככל הנראה, ברמות היתר של הברדיקינין שגם מאיצות תסמינים במערכת העיכול כמו שלשול ועוויתות (קרמפים) בעת בחילה שאובחנו ודווחו בקרב חולי קורונה.

כמו כן מספקת ההשערה הסבר אפשרי מדוע יותר גברים מנשים מתים מקורונה. כאן יש לגן TMSB4X חלק במעורבות ב-RAS  ובשיבוש האיזון במערכת הכלייתית שאף הוא נמצא בדגימות שנלקחו מחולי קורונה. הגן הזה ממוקם בכרומוזום X. אצל נשים בדרך כלל יש זוג כרומוזומים כזה בעוד בגברים אחד בלבד. פירוש הדבר, סבורים החוקרים, שלנשים יש כמות כפולה של חלבון זה ופוטנציאל הגנתי טוב יותר לירידה בוויסות פעילות הגן הקשור ב-RAS.

חוקרים רבים סבורים שהשערה זאת מבטיחה מאוד אבל נדרשים יותר נתונים כדי לבססה. בשלב זה המחקר נעשה בתשעה חולי קורונה שהיו במצב חמור וקשה והנתונים מהם סופקו בתחילת המגיפה ולפני שהנגיף פרץ מסין והתפשט לשאר העולם ולא מן הנמנע שגם עבר מוטציה גנטית, אולי יותר מאחת, במהלך התפשטותו. גם מימדי השינוי שעבר עדיין לא ברורים.

כמו כן, המודל שבבסיס ההשערה נשען על ביטויים גנטיים בלבד ולא על מדידות של חלבונים המקודדים לגנים הללו. "רק ביטויי גנים לא מספקים מדדי תפקוד", סבורה ד"ר מראד. "לכן, בשלב זה זוהי רק השערה מעניינת שיש עוד לאששה בנתונים קליניים ופיזיולוגיים נוספים".

עתה עובד הצוות של ד"ר ג'ייקובסון על מחקרים נוספים הכוללים דגימות רבות של משטחי RAS וברדיקינין בבעלי חיים, כדי לברר את אפקט הזיהום בנגיף ולא רק ביטויי גנים, בניסיון לבדוק ביטויי חלבונים שמיוצרים במטבוליזם התאי ובמיקרוביום באותן חיות מעבדה.

וחיזוק אחרון להשערה בדבר מהלכה של "סערת ברדיקינין": יש לפחות 11 תרופות קיימות שניתן להשתמש בהן כשמדובר במצב סוער כזה ולכוון אותן ספציפית לאתרי מטרה בגוף חולה כאשר אותה סערה מאובחנת ומאוששת בבדיקות קליניות. בארה"ב למשל, לפי "פורבס", מתבצע עתה מחקר קליני רב מרכזי ואקראי שבו נבחנת התרופה Icatibant לאנגיואדמה תורשתית שעשויה לשפר את תוצאי הטיפול בחולי קורונה במצב חמור. עם זאת ברור, שכאשר כל כך הרבה איברים ומערכות גוף נפגעות מהנגיף, בלתי אפשרי שתרופה אחת תטפל בכל התסמינים. יהיה צורך בהרבה יותר.

נושאים קשורים:  סערת ברדיקינין,  סערת ציטוקינים,  חדשות,  קורונה,  19-COVID,  מחקר
תגובות
 
30.10.2020, 15:23

כידוע השערות Hypotheses הן המנוע העיקרי של המדע ואכן ההשערה בדבר תפקידו של ברדיקינין BK היא מאד מעניינת. מדיאטור זה (פפטיד בן 9 חומצות אמינו- Nonapeptide) - נקשר לשני קולטנים באנדותל כלי הדם- BKRB1, BKRB2 וגורם להרחבת כלי דם, עלייה בחדירות, שחרור מקומי של רדיקלים של NO ושרשרת של תגובות דלקתיות. האנזים העיקרי לקטבוליזם של BK הוא Kininase 2 או בשמו השני והיותר ידוע: (Angiotensin Converting Enzyme (ACE, אשר מככב במערכת ה-RAS. לכן שימוש בחוסמי ACE עלול להביא להתקפי בצקת... עקב חוסר פירוק יעיל של BK.
מאידך, אנחנו יודעים כבר שנים רבות שהתקפי בצקת של חולי אנגיואדמה תורשתית נגרמים מעודף BK ברקמות, עקב חסר באנזים C1-INH החוסם את יצירתו. בהקשר זה התיאוריה הנוכחית לגבי BK היא קצת בעייתית כי הסערה הברדיקינינית מתייחסת לפן הקשה של דלקת הריאות מקורונה. מתצפיות של שנים רבות מסתבר שהריאות של חולי אנגיואדמה תורשתית מוגנות מבצקת. מעולם לא נצפה חולה במחלה זו אשר פיתח בצקת ריאות!. אחד ההסברים לכך הוא שהריאות הן המקור העיקרי בגוף ל- (Kininase 2 (ACE ולכן אין השפעה משמעותית של BK על רקמת הריאה. למרות כשל לוגי זה, האפשרות לטפל בדלקת ריאות מ SARS Cov-2 בתכשירים שהוכיחו את יעילותם באנגיואדמה תורשתית נבדקת כעת במספר מחקרים קליניים.

קיצורים כמו RAS הם בעלי פרושים רבים לדוגמה:
recurrent aphthous stomatitis
Registered Addiction Specialist
renal artery stenosis
renin-angiotensin system
Resource Allocation System
respiratory assessment service
reticular activating system
retinoic acid syndrome
Rokitansky-Aschoff sinus
rotational atherectomy system
לתשומת לב...

אנונימי/ת
31.10.2020, 11:33

הפירוש מופיע בתחילת הכתבה

לאלכס דורון ולאבנר רשף,
חן חן על דבריכם, הזורעים מעט אור על הארוע המגוון של COVID-19.
דב גולן.

02.11.2020, 23:27

תודה דב
שמח להיווכח שעוד כוחך במתניך!