• יו"ר: פרופ' יוחאי אדיר
  • מזכיר ונציג ישראל ב-ERS: ד"ר אמיר בר שי
  • גזברית: ד"ר דניאל בן דיין
  • חברת ועד, עורכת האתר: ד"ר מיכל שטיינברג
  • חבר ועד: ד"ר דרור רוזנגרטן
סקירה

Atezolizumab בתוספת Bevacizumab וכימותרפיה

יעילותו בגידולי ריאה מתקדמים שלא מטיפוס קשקשי לרבות גידולים נושאי מוטציות משפעלות בגן EGFR

אבחון סרטן הריאה. אילוסטרציה

מאת ד"ר דודניק אליזבטה, רופאה בכירה, שרות גידולי ריאה, מרכז דוידוף, ב"ח בילינסון, מזכירת חוג ישראלי לסרטן ריאה, עורכת אתר רשמי של החוג הישראלי לסרטן ריאה

מעכבי נקודות בקרה חיסונית (מעכבי PD-1, PD-L1, CTLA-4) הוכיחו את יעילותם במספר רב של מחקרים פרוספקטיביים כטיפול בחולי סרטן ריאה מתקדם שלא נושא מוטציות משפעלות, וכיום מהווים סטנדרט טיפולי בחולים אלו.

מחקר IMpower150 הוא מחקר פרוספקטיבי רדנומלי פאזה שלישית אשר בדק שילוב של Atezolizumab) ATEZO) (מעכב בקרה חיסונית המשתייך לקבוצת מעכבי PD-L1) עם כימותרפיה של Carboplatinי(CB) ו-Paclitaxelי(PTX) עם או ללא  Bevacizumabי(BEV) (נוגדן מונוקלונלי מכוון כנגד VEGF ובעל השפעה אנטי-אנגיאוגנית) מול שילוב של BEV עם CB ו-PTX  כטיפול בחולי סרטן ריאה מתקדם שלא מסוג קשקשי (1). המחקר, בין השאר, בדק את ההישרדות הכללית באוכלוסיות שונות של החולים, ביניהם חולים עם מחלה שלא נושאת מןטציות משפעלות בגנים EGFR ו-ALK (בתור Primary end-point) וגם חולים עם או ללא מוטציות אלו (אוכלוסייה כללית של המחקר - זאת בתור Secondary end-point).

במחקר השתתפו 1,202 חולים, ביניהם 124 חולים (10%) עם מחלה נושאת מוטציות הפעלתיות בגן EGFR שמחלתם התקדמה לאחר טיפול במעכבי EGFR (ב-91 מתוך 124 חולים מדובר היה על מוטציות בגן EGFR הרגישות לטיפול במעכבי EGFR).

עם חציון משך מעקב של 20 חודשים, טיפול במשלב המכיל את ארבעת התכשירים (ATEZO, BEV, CB, PTX) היה כרוך בהישרדות ארוכה יותר בהשוואה למשלב המכיל שלושת התכשירים (BEV, CB, PTX) הן באוכלוסיית החולים עם מחלה שלא נושאת מוטציות בגנים EGFR ו-ALKי(HR, 95% CI - 0.78, 0.64-0.96, p-0.02) (1), והן באוכלוסייה הכללית של המחקר (HR, 95% CI - 0.76, 0.63-0.93)י(2). עם מעקב ארוך יותר (חציון של 40 חודשים), היתרון שנצפה קודם נשמר והיה למעשה זהה בשתי האוכלוסייות (HR, 95% CI, 0.80, 0.67-0.95, p-0.01 ו-HR,י95% CI- 0.80, 0.68-0.95, p-0.01, בהתאמה) (3). בחולים ללא מוטציות משפעלות, חציון ההישרדות עמד על 19.5 חודש ו-14.7 חודש, בעוד באוכלוסייה הכללית של המחקר, חציון ההישרדות עמד על 19.8 חודש ו-15.0 חודש - עם השילוב של ארבעת התכשירים והשילוב של BEV,יCB ו-PTX, בהתאמה (3).

בתת-קבוצה של 58 חולים עם מחלה נושאת מוטציות הפעלתיות הרגישות לטיפול במעכבי EGFR, יתרון הישרדותי לטובת השילוב של ארבעת התכשירים בלט אף יותר (HR, 95% CI - 0.60, 0.31-1.14)י(3); אנליזה אקספלורטורית זו לא תוכננה מראש, ולכן מספר חולים קטן בתת-קבוצה זו לא איפשר הקצאת p value. זאת גם הסיבה לשולי CI הרחבים. יחד עם זאת, חציון ההישרדות בקבוצת חולים עם מוטציות משפעלות הרגישות לטיפול במעכבי EGFR בלט עם השילוב של ארבעת התכשירים ועמד על 29.4 חודשים, בעוד חציון ההישרדות עם BEV,יCB ו-PTX עמד על 18.1 חודש בלבד (3).

חשוב להדגיש כי שילוב של ATEZO,יCB ו-PTX שלא כלל BEV, כאשר הושווה לשילוב של שלושת התכשירים (BEV, CB, PTX) - אומנם היה יעיל באוכלוסיית החולים ללא מוטציות משפעלות בגנים EGFR ו-ALKי(HR, 95% CI – 0.84, 0.71-1.00, p-0.05), אך לא הראה יתרון הישרדותי מובהק באוכלוסייה הכללית של המחקר (HR,י95% CIי– 0.86, 0.73-1.01, p-0.07)י(3). שילוב של ATEZO,יCB, ו-PTX כלל לא הוסיף לתועלת של משלב BEV,יCB ו-PTX  ב-65 חולים עם מחלה נושאת מוטציות הפעלתיות הרגישות לטיפול במעכבי EGFRי(HR, 95% CI –1.00, 0.57-1.74)י(3). חציון ההישרדות בתת-קבוצה זו עמד על 19 חודשים ו-18.1 חודשים - עם השילוב של ATEZO,יCB ו-PTX והשילוב של BEV,יCB ו-PTX, בהתאמה (3). ובכן, נראה ו-BEV מהווה מרכיב חיוני בשילוב של אימונותרפיה וכימותרפיה בטיפול בחולים עם מוטציות משפעלות בגן EGFR.

מוטציות הפעלתיות בגן EGFR ניתן למצוא ב-15% מכלל חולי סרטן ריאה מתקדם (4). טיפולים במעכבי EGFR בגידולי ריאה נושאים מוטציות רגישות כרוכים באחוזי תגובה גבוהים (70%-80%), אך התקדמות המחלה היא תופעה בלתי נמנעת על אף השימוש במעכבי EGFR מהדור החדש (5). לאחר מיצוי מעכבים מסוג זה בחולים אלו, הטיפול הכימותרפי היווה עד לאחרונה אופציה אחת ויחידה, בעוד ומעכבי PD-1/PD-L1 כטיפול בתרופה בודדת לא האריכו הישרדות במקרה זה (6) וכרוכים היו באחוזי תגובה של 4%-12%, חציון זמן עד להתקדמות המחלה של 1.9 חודשים וחציון ההישרדות הכוללת של 9.9-13.3 חודשים בלבד (7). מחקר ה-IMpower 150 הוא המחקר הראשון שבדק את יעילותו של הטיפול המשלב כימותרפיה ומעכב PD-L1 באוכלוסיית חולים זו וגם היחידי שהראה נטיה ליתרון הישרדותי לטובת השילוב (3). מחקר זה היווה בסיס להמלצת ה-EMA להשתמש בשילוב של ארבעת התכשירים (ATEZO, יBEV, CB, PTX) באוכלוסיית חולים זו לאחר שנכשלו על טיפול במעכבי EGFRי(8).

יש לומר, כי הניסיון האישי שלי עם השילוב הנ"ל תואם את נתוני הספרות. כך, 4 חולים מתוך 6 עם מוטציה הפעלתית בגן EGFR שטופלו בשילוב הנ"ל במרפאתי (כולם לאחר כישלון של מעכבי EGFR וחלקם גם לאחר כישלון טיפול כימותרפי על בסיס פלטינום; 4 מתוכם טופלו בשילוב עם BEV ואילו 2 – בשילוב ללא BEV) השיגו תגובה חלקית. יחד עם זאת, הזמן עד להתקדמות המחלה היה ממושך יותר בחולים שקיבלו טיפול בשילוב של ארבעת התכשירים (לרבות BEV), בחולה אחת הוא עמד על 14 חודשים.

נתוני היעילות ארוכת הטווח של המשלב (ATEZO, BEV, CB, PTX) לא רק מאפשרים שימוש במשלב בחולים עם סרטן ריאה מתקדם ללא מוטציות משפעלות, אלא גם מרחיבים את הארממנטריום הזמין לטיפול בחולים עם המוטציות ההפעלתיות בגן EGFR. בנוסף, יש לציין כי המשלב הוגש השנה לסל התרופות עבור אוכלוסיית החולים שגידולים נושא מוטציות הפעלתיות בגן EGFR.

בחסות חברת רוש

References:

1. Socinsky MA, Jotte RM, Capuzzo F, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med. 2018;378(24):2288-2301.

2. Reck M, Mok T, Nishiom M et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Respir Med 2019; 7: 387–401.

3. Socinski MA, Mok T, Nishio M, et al. IMpower150 final analysis: Efficacy of atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) and chemotherapy in first-line (1L) metastatic nonsquamous (nsq) non-small cell lung cancer (NSCLC) across key subgroups. Cancer Res

4. Kris MG, Johnson BE, Kwiatkowski DJ,et al. Identification of driver mutations in tumor specimens from 1,000 patients with lung adenocarcinoma: The NCI's Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC).J Clin Oncol 2011;29(18 Suppl): CRA7506.

5. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125.

6. Lee CK, Man J, Lord S et al. Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-A Meta-Analysis. J Thorac Oncol. 2017;12(2):403-407.

7. Garassino MC, Cho BC, Kim JH, et al. Durvalumab as third-line or later treatment for advanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2018;19(4):521-536. August 15 2020 (80) (16 Supplement) CT216; DOI: 10.1158/1538-7445.AM2020-CT216.

8. https://www.esmo.org/oncology-news/EMA-Recommends-Extension-of-Indications-for-Atezolizumab2

נושאים קשורים:  סקירה,  atezolizumab,  bevacizumab,  גידולי ריאה,  EGFR