• יו"ר: פרופ' יוחאי אדיר
  • מזכיר ונציג ישראל ב-ERS: ד"ר אמיר בר שי
  • גזברית: ד"ר דניאל בן דיין
  • חברת ועד, עורכת האתר: ד"ר מיכל שטיינברג
  • חבר ועד: ד"ר דרור רוזנגרטן
סקירה

חידושים בטיפול בסרטן ריאה מתקדם עם איחוי גנומי ב-ROS1

באנליזה משולבת של שלושה מחקרים פרוספקטיביים פאזה 1 ו-2, אנטרקטיניב הדגימה יעילות אינטרא-קרניאלית טובה במיוחד בחולי סרטן ריאה בעלי איחוי ב-ROS1

תאי סרטן ריאה (צילום: אילוסטרציה)
תאי סרטן ריאה (צילום: אילוסטרציה)

מאת ד"ר דודניק אליזבטה, רופאה בכירה, שרות גידולי ריאה, מרכז דוידוף, ב"ח בלינסון, מזכירת החוג הישראלי לסרטן ריאה, עורכת האתר הרשמי של החוג הישראלי לסרטן ריאה

איחוי כרומוזומלי בגן ROS1, המקודד לקולטן מסוג טירוזין קינאז, גורם להיווצרות חלבון לא תקין המניע את התהליך הסרטני. איחוי כרומוזומלי זה קורה ב-1%-2% מכלל המטופלים עם סרטן ריאה בנוי תאים גדולים (Non-small-cell lung cancer) בשלב מתקדם. שינוי גנומי זה שכיח יותר בקרב נשים לא מעשנות/עם עישון קל, בשנות ה-50 לחייהן, עם שאת מטיפוס בלוטי (1,2). לגידולים אלו ישנה נטיה לפיזור מוחי אשר מתגלה ב-30%-40% מהחולים כבר בעת האבחון (3).

גידולים בעלי איחוי ב-ROS1 רגישים לטיפול במעכבי טירוזין-קינאז ספציפיים של קולטן זה. כך, טיפול בקריזוטיניב (Crizotinib), המעכב הראשון שאושר על ידי FDA לגידולי ריאה בעלי איחוי ב-ROS1, כרוך בסיכוי תגובה של 54%-72% וחציון הזמן עד להתקדמות המחלה של 5.5-19.3 חודשים (4-7). יש להדגיש כי אחוז החולים עם פיזור מוחי (חולים עם תחזית גרועה יותר) שנכללו במחקרים של קריזוטיניב נע בין 0%-18% בלבד. בנוסף, ב-47% מהחולים המטופלים בקריזוטיניב, המחלה מתקדמת במוח (3), וזאת בשל חדירות נמוכה ביותר של תכשיר זה לתוך ה-CSFי(8). חציון הזמן עד להתקדמות המחלה עם קריזוטיניב שונה בקרב מטופלים עם או ללא פיזור מוחי בעת האבחון (10.2 חודש ו-18.8 חודש, בהתאמה) (6).

אנטרקטיניב (Entrectinib) הוא מעכב פוטנטי של ROS1/NTRK/ALK אשר פותח במיוחד על מנת לחדור Blood-brain barrier.

באנליזה משולבת של שלושה מחקרים פרוספקטיביים פאזה 1 ו- 2 (ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2), הטיפול באנטרקטיניב בחולי סרטן ריאה בעלי איחוי ב-ROS1 היה כרוך בסיכוי לתגובה של 79.2% וחציון הזמן עד להתקדמות המחלה של 19.0 חודשים (10, 9). בקרב 23 חולים עם פיזור מוחי (43% מאוכלוסיית המחקר) - סיכוי התגובה וחציון הזמן עד להתקדמות המחלה היו 73.9% ו-13.6 חודשים, ואילו בקרב חולים ללא פיזור מוחי - סיכוי התגובה והזמן עד להתקדמות המחלה היו גבוהים יותר ועמדו על 83.3% ו-21.1 חודשים (10, 9). נתונים אלו טובים יותר מספרית בהשוואה לאלו שנצפו עם הטיפול בקריזוטיניב, הן בחולים עם פיזור מוחי והן בחולים ללא פיזור מוחי.

באנליזה השוואתית נוספת בה נעשתה התאמה סטטיסטית (propensity score matching) בין קבוצות ההשוואה מבחינת הגורמים הפרוגנוסטיים של המטופלים (מין, גיל, היסטורית עישון, נוכחות או היעדר פיזור מוחי ומספר קווי טיפול שקדמו למעכבי ROS1), טיפול באנטרקטיניב בקרב חולי סרטן ריאה בעלי איחוי ב-ROS1 השיג חציון זמן עד להתקדמות המחלה וחציון משך הטיפול של 19.0 ו-14.6 חודשים, ואילו קריזוטיניב השיג חציון זמן עד להתקדמות המחלה וחציון משך הטיפול של 8.8 ו-8.8 חודשים בלבד, בהתאמה (HR – 0.44, 95% CI, 0.26-0.74 עבור זמן עד להתקדמות המחלה ו-HR - 0.64, 95% CI, 0.4-1.02 עבור משך הטיפול) (11).

באנליזה משולבת של שלושה מחקרים פרוספקטיביים פאזה 1 ו-2 (ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2), אנטרקטיניב הדגימה יעילות אינטרא-קרניאלית טובה במיוחד בחולי סרטן ריאה בעלי איחוי ב-ROS1 עם סיכוי לתגובה מוחית של 55% וחציון משך תגובה מוחית של 12.9 חודשים; במחצית מהחולים שהגיבו במוח נצפתה היעלמות מוחלטת של הגרורות המוחיות (9).

טיפול באנטרקטיניב נסבל היטב, מרבית תופעות הלוואי שנצפו במחקרים (תופעות מצד מערכת העיכול, חולשה, בצקות, פרסטזיות) היו בדרגת חומרה 1 או 2 והיו ניתנות לשליטה (13, 10).

על סמך נתונים אלו, אנטרקטיניב אושרה על ידי FDA לטיפול בחולי סרטן ריאה מתקדם בעלי איחוי ב-ROS1 שנאיביים למעכבי ROS1, ונכללה בסל שרותי הבריאות לאינדיקציה זו החל מינואר 2020. טיפול זה מהווה אלטרנטיבה פוטנטית לקריזוטיניב ללא קשר לנוכחות או היעדר פיזור מוחי בעת האבחון.

רשימת ספרות:

1. Neel DSAllegakoen DVOlivas V, et al. Differential subcellular localization regulates oncogenic signaling by ROS1 kinase fusion proteins. Cancer Res.2019;79(3):546-556.

2. Bergethon KShaw ATOu SH, et al. ROS 1 rearrangements define a uniquemolecular class of lung cancers. J Clin Oncol. 2012;30(8):863-870.

3. Patil T, Smith DE, Bunn PA, et al. The Incidence of Brain Metastases in Stage IV ROS1-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer and Rate of Central Nervous System Progression on Crizotinib. J Thorac Oncol. 2018;13(11):1717‐

4. Shaw ATRiely GJBang YJ, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged advanced non-small-cell lung cancer(NSCLC): updated results, including overall survival, from PROFILE 1001. Ann Oncol. 2019 Apr 13. pii: mdz131. doi: 10.1093/annonc/mdz131. [Epub ahead of print].

5. Shaw AT, Ou SHI, Bang YJ, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014;371:1963–1971.

6. Wu YL, Yang JC, Kim DW, et al. Phase II study of crizotinib in East Asian patients with ROS1- positive advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2018;36(14):1405–1411.

7. Moro-Sibilot D, Cozic N, Perol M, et al. Activity of crizotinib in MET or ROS1 positive (+) NSCLC: results of the AcSe trial. J Thorac Oncol. 2018;13(10):S348.

8. Costa DB, Kobayashi S, Pandya SS, et al. CSF concentration of the anaplastic lymphoma kinase inhibitor crizotinib. J Clin Oncol. 2011;29(15):e443-445.

9. De Braud F, Siena S, F. Barlesi F, et al. ENTRECTINIB IN LOCALLY ADVANCED/METASTATIC ROS1 AND NTRK FUSION-POSITIVE NON-SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC): UPDATED INTEGRATED ANALYSIS OF STARTRK-2, STARTRK-1 AND ALKA-372-001. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v602-v660.

10. Drilon A, Siena S, Dziadziuszko R, et al. Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1-2 trials [published correction appears in Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):e70]. Lancet Oncol. 2020;21(2):261‐

11. Doebele R, Perez L, Trinh H, et al. Time-to-treatment discontinuation (TTD) and real-world progression-free survival (rwPFS) as endpoints for comparative efficacy analysis between entrectinib trial and crizotinib real-world ROS1 fusion-positive (ROS1+) NSCLC patients. Presented during WCLC, 2019.

הכתבה בחסות חברת רוש ישראל.

נושאים קשורים:  סקירה,  NSCLC,  גרורות מוחיות,  אנטרקטיניב,  איחוי כרומוזומלי,  ROS1