• יו"ר: פרופ' יוחאי אדיר
  • מזכיר ונציג ישראל ב-ERS: ד"ר אמיר בר שי
  • גזברית: ד"ר דניאל בן דיין
  • חברה, עורכת האתר: ד"ר מיכל שטיינברג
  • חבר ועד: ד"ר דרור רוזנגרטן
מחקרים

ההבטחה הגדולה של הריצוף הגנומי המקיף בגידולי ילדים - חידושים 2019

האנליזה הגנומית של הגידול, שבעבר לקחה חודשים, הצטמצמה לזמנים ראויים ורלוונטים לצורך לקיחת החלטות טיפוליות וכן כי באחוז גבוה של המטופלים, ניתן למצוא שינויים גנומיים בגידול שיכולים להוות מוקד לטיפול מכוון מטרה

04.09.2019, 12:00
ריצוף דנ"א (צילום: אילוסטרציה)

מאת ד"ר שני כספי, המטו אונקולוגית ילדים בביח ספרא לילדים במרכז הרפואי שיבא

רפואה מותאמת אישית הפכה למושג שגור באונקולוגיה בת ימינו. השימוש באנליזות מולקולריות לאבחן שינויים ב-DNA וב-RNA הגידוליים מהוות היום אבן דרך מרכזית הן בתהליך האיבחוני והאיפיוני של הגידולים והן בהתאמת טיפולים מכווני מטרה. טביעת האצבע הגנומית של כל גידול הופכת יותר ויותר לחלק קריטי בראייה הכוללת האונקולוגית של המטופל. הביולוגיה הספציפית של כל גידול משמשת את האונקולוג המטפל לקבלת מידע חשוב על אגרסיביות של הסרטן, פרוגנוזה ספציפית וחשוב מכך, להוות כלי לטיפול מכוון מטרה. החשיבות היא גדולה במיוחד בגידולים שקשה לאפיין וכן בגידולים עמידים לטיפול קונבנציונלי וכמובן בהישנות המחלה. היבט חשוב נוסף הינם רמזים גנטיים שניתן לדלות מהגידול שיכולים לרמוז על פרה-דיספוזיציה גנטית להתפתחות סרטן כגון תסמונת לי פראומני עם חשיבות אדירה במעקב וגילוי של שאר בני המשפחה.

סרטן ילדים נכנס לתוך נישת המחלות הנדירות. לצערנו (או לשמחתנו הרבה), כמות החולים הקטנה בתחום האונקולוגיה הפדיאטרית היא מכשול להתקדמות המחקר בתחום. למרות זאת, יש לציין כי מתחיל להצטבר מידע לגבי חשיבות המיפוי המולקולרי גם בעולם האונקולוגיה הפדיאטרית, תחת מטרייה שנקראת ״מחקרי סל״, הכוללים קובץ חולים עם אבחנות פתולוגיות שונות שנכשלו על קווי הטיפול המקובלים.

בכנס האחרון של AACR באטלנטה סיכמו מספר מומחים בתחום את הניסיון האמריקאי והארופאי, ראשית ביכולת להפיק את המידע הגנטי מהגידולים בזמנים שרלוונטים לקליניקה שאפשרי בין 30-60% מהמטופלים, ושנית מבחן החשיבות הקלינית הטיפולית, שנבדק ביכולת להתאים תרופות מכוונות מטרה בתגובה לתוצאות המיפוי הגנטי.

מחקר Matched Targeted Therapyי(MTT) מדנה פרבר האמריקאי לחולי לוקמיה בסיכון גבוה/הישנות בחן 150 חולים. במחקר זה בוצע פאנל NGS ופאנל PH-like ALL לזיהוי איחויים. במחקר זה הראו שתוך שבועיים ניתן היה לבצע אנליזה גנטית ולהגיע מהביואינפורמטיקה אל מיטת המטופל. ל-74% מהמטופלים היו המלצות לטיפול מכוון מטרה, אחוז גבוה הרבה יותר ממה שמוכר בעולם הגידולים הסולידיים (1).

מחקר נוסף המכונה TRICEPS הוא מחקר קנדי שגייס 84 חולים פדיאטרים עם סרטן עמיד או בהישנות וביצע אנליזת WES ו-RNA לזהות שינויים גנומיים במספר גנים וביטוי גנטי בתאי הגידול. ל-62 מהמטופלים (74%) צלח תהליך ההפקה והעיבוד. הזמן הממוצע להשלמת האנליזה היה 24 ימים. שינויים גנטים שיכולים להוות מוקד לטיפול מכוון מטרה נמצאו ב-54 מתוך 62 המטופלים (87%). מתוך חולים אלו, ל-22 מהמטופלים השתנתה התוכנית הטיפולית בהתאם לשינוי הגנטי שאותר (41%) (2).

אחד המחקרים הקליניים הגדולים שמנסים לבדוק את הנושא של החשיבות הקלינית הטיפולית של זיהוי שינויים גנומיים במטרה להתאים טיפול מוכוון מטרה הוא מחקר MATCH PEDIATRIC של National Cancer Institute-Children's Oncology Groupי(NCI-COG). מחקר זה הוא המחקר הראשון מסוגו ברפואה מותאמת אישית בילדים. במחקר זה מצאו שב-24% מהחולים, המיפוי הגנטי היה רלוונטי להתאמת טיפול מכוון מטרה. אחוז גדול הרבה יותר מההשערה הבסיסית של המחקר ששיער כי לעשרה אחוז בלבד מהחולים ימצא טיפול מכוון מטרה (3). אנליזה חלקית של 422 חולים שגויסו בין יולי 2017 ודצמבר 2018 עם יותר מ-60 סוגים שונים של גידולים, כולל 101 מטופלים עם גידולי מח (כ-50% אסטריוציטומות), 300 מטופלים עם גידולים סולידים (רובם אוסטאוסרקומה) ו-21 מטופלים עם לימפומות או מחלות היסטיוציטיות. התוצאות פורסמו בכנס ה-ASCO האחרון: מתוך 422 המטופלים, 390 דגימות של גידול הגיעו לאנליזה ומתוכם 357 גידולים נבדקו בהצלחה. 160 גנים נבדקו לזיהוי הפרעות אונקוגנטיות רלוונטיות לאחת מתוך 10 התרופות המכוונות מטרה שנבדקו בניסוי כחלק מניסוי קליני פאזה שנייה. זמן שעבר מקבלת הרקמה הגידולית לאנליזה ועד התחלת הטיפול התרופתי היה 15 ימים. מתוך 390 המטופלים, ל-112 (29%) נמצאו שינויים גנומיים שיכולות להוות מוקד לטיפול מכוון מטרה ול-24% מהם הותאמו אחת מ-10 התרופות שנבדקו במחקר זה.

אחוז החולים עם גידולי מח להם נמצאה מוטציה רלוונטית לטיפול היה קרוב ל-40%. אחוזי התאמת התרופה היו גבוהים במיוחד בחולי אסטרוציטומה – ל-74% מהחולים הותאם טיפול מכוון מטרה. טרם פורסמו תוצאות הצלחת הטיפולים השונים (3).

המחקר האירופאי המקביל נקרא INFORM. המחקר התחיל ב-2013 וגייס חולים עם גידולים פדיאטרים בהישנות או מחלה עמידה. גויסו 763 חולים, בוצעו לכולם WGS,יWES, ול-80-85% מהחולים RNA seq ופרופיל מטליציה. ל-91% תהליך ההפקה והאנליזה צלח והגיע ״למיטת החולה״ תוך 23 ימים. ל-64% מהחולים נמצאו שינויים גנומיים שנחשבו בעלי רלוונטיות קלינית גבוהה ול-41% מהחולים יש שינויים גנומיים שיכולים להוות אינדיקציה למתן טיפול מכוון מטרה. מסיבות כלכליות ואחרות רק 21% מהילדים במחקר זה קיבלו בפועל את הטיפול הביולוגי ותוצאות מוקדמות שטרם פורסמו מראות שיפור מסויים בהישרדות בחלק מהחולים. גם האירופאים מצאו 7% מהחולים חשודים לתסמונת גנטית עם סיכון גבוה לפתח גידולים, מתוכם השכיחה ביותר תסמונת לי פראומני (4).

מחקרים אלו מוכיחים כי האנליזה הגנומית של הגידול, שבעבר לקחה חודשים, הצטמצמה לזמנים ראויים ורלוונטים לצורך לקיחת החלטות טיפוליות וכן כי באחוז גבוה של המטופלים, ניתן למצוא שינויים גנומיים בגידול שיכולים להוות מוקד לטיפול מכוון מטרה. חשיבות ביצוע האנליזה הגנטית היא הן לצרכי אבחון, קביעת פרוגנוזה ואפשרויות טיפול, ובנוסף, למידע השופע מהתחום יש חשיבות מחקרית גדולה.

הבנת הגידולים והדרכים הגנטיות שמניעות אותו תורמת רבות לפיתוח של אסטרטגיות טיפול חדשות ויעילות. מיעוט החולים בתחום האונקולוגיה הפדיאטרית והקושי במחקר קליני בילדים מתבטא גם במוטיבציה נמוכה של חברות התרופות לפתח מחקרים קליניים חדשים ויש צורך אקוטי בהבנה טובה יותר של גידולי גיל הילדות לצורך פיתוח של טיפולים חדשים במיוחד לחולים בהישנות או מחלות עמידות.

רפרנסים:

1. Precision medicine in the pediatric oncology clinic: Moving from feasibility to clinical impact, AACR2019, Katherine A Janeway, Dana-Farber Cancer Inst., Boston, MA, United States
2. Fida Khater et al., Molecular Profiling of Hard-to-Treat Childhood and Adolescent Cancers, JAMA Netw Open. 2019 Apr; 2(4): e192906.
3. NCI Pediatric MATCH Trial Interim Data Shows 24 Percent of Patients Eligible for Targeted Therapy
4. Actionable alterations across 700 high-risk pediatric tumors: Insights from the international INFORM personalized medicine study, AACR 2019, David T. W. Jones, German Cancer Research Ctr., Heidelberg, Germany

 

הכתבה בחסות חברת רוש, נציגת פאונדיישן מדיסין בישראל

נושאים קשורים:  מחקרים,  ריצוף גנומי