מאת ד"ר דודניק יליזבטה, רופאה בכירה, שירות גידולי ריאה, מרכז אונקולוגי דוידוף, ב"ח בילינסון

Alectinib (אלצנזה – Alecensa) הינו מעכב ALK סלקטיבי עם פרופיל תופעות לוואי מועדף ובעל פעילות במערכת העצבים המרכזית.

שלושה מחקרי פאזה III בדקו את היעילות והבטיחות של Alectinib מול Crizotinib בקרב מטופלים עם סרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים החיוביים למוטציית ALK בקו ראשון. במהלך כנס ה-ESMO האחרון הוצגו שני מאמרים חדשים בתחום: מאמר ראשון הציג את מחקר ALESIA, מחקר פאזה III הבודק את יעילות Alectinib בהשוואה ל-Crizotinib ותת-אנליזה של מחקר ALEX שהציגה תוצאות על פי ריבוד לווריאנטים של ALK.

מחקר ALESIA

מחקר ALESIA בדק טיפול עם Alectinib בהשוואה ל-Crizotinib בקרב 187 מטופלים אסיאתים (סין, דרום קוריאה ותאילנד) עם סרטן ריאה מתקדם מסוג תאים לא קטנים עם ALK חיובי שלא קיבלו טיפול קודם. מטרת המחקר העיקרית הייתה להראות עקביות בהישרדות ללא התקדמות המחלה עם התוצאים שנראו במחקר ALEX הגלובלי.

התוצא הראשוני שנמדד היה הישרדות ללא התקדמות המחלה על פי הערכת החוקרים. תוצאים משניים כללו, בין השאר, הישרדות ללא התקדמות המחלה על פי הערכת ועדת בקרה עצמאית, זמן עד להתקדמות למעורבות מוחית, שיעור תגובה כללית ומוחית, הישרדות כללית, בטיחות וסבילות. משך המעקב החציוני היה 16.2 חודשים עם Alectinib ו-15.0 חודשים עם Crizotinib.

תוצאות המחקר הדגימו יתרון מבחינת הישרדות ללא התקדמות המחלה הן על פי הערכת החוקרים (HR=0.22  95%CI 0.13 – 0.38 ; P<0.0001) והן על פי הערכת ועדת בקרה עצמאית (HR=0.37, 95% CI 0.22-0.61 P<0.0001). כל תת הקבוצות שנבדקו נהנו מהטיפול, ללא תלות בגיל, מין, עישון, מצב תפקודי ונוכחות או העדר מעורבות מוחית על ידי הגידול. שיעור התגובה עמד על 91.2% בזרוע של Alectinib ו-77.4% בזרוע של Crizotinib. גם בבדיקת הישרדות הודגם יתרון לטיפול עם Alectinib בהשוואה ל-Crizotinibי(HR=0.28 ; 95%CI 0.12 – 0.68 ; P=0.0027), אך מדובר בנתונים שאינם בשלים בשלב זה.

במחקר הזה, בדומה למחקר ALEX, נעשה ריבוד לחולים עם פיזור מוחי בעת הכניסה למחקר, ובדומה למחקר ALEX, שליש מהחולים סבלו בתחילת המחקר מפיזור מוחי פעיל (שלא טופל טיפול קרינתי) ולכן ניתן להתרשם דרכו מיעילות ופעילות במערכת העצבים המרכזית של Alectinib. כמו כן נבדק במחקר משך הזמן עד להופעת מעורבות מוחית על ידי בדיקות MRI מוח חוזרות בתחילת המחקר ובמהלכו. מקרב המטופלים עם מעורבות מוחית מדידה בתחילת המחקר 94.1% (95%CI 71.3-99.9) מהמטופלים בזרוע ה-Alectinib הראו תגובה לטיפול במערכת העצבים המרכזית, בהשוואה ל-28.6% (95%CI 3.7-71.0) מהמטופלים בזרוע ה-Crizotinib. הזמן עד להתקדמות מחלה במערכת העצבים המרכזית היה ארוך יותר בטיפול עם Alectinib בהשוואה ל-Crizotinibי(HR 0.14 ; 95%CI 0.06-0.30 ; p<0.0001), כאשר בתום שנה ראשונה מהכניסה למחקר, רק 7% מהמטופלים בקבוצת ה-Alectinib התקדמו למעורבות של מערכת העצבים המרכזית בהשוואה ל-35% מטופלים בזרוע ה-Crizotinib.

פרופיל הבטיחות של Alectinib היה דומה לזה שהודגם במחקרים קודמים, ולמרות משך טיפול ארוך יותר עם Alectinib, תופעות לוואי בדרגה חמורה היו שכיחות יותר בקרב מטופלים שקיבלו Crizotinib (תופעות לוואי דרגה 3-5: קבוצת ה-Alectinibי28.8%, קבוצת ה-Crizotinibי48.8%).

אנליזה חדשה לתת קבוצות לפי וריאנטים במחקר ALEX

מחקר ALEX הינו מחקר פאזה III פיבוטלי שהוביל לאישור הטיפול ב-Alectinib בקרב מטופלים עם סרטן ריאה מתקדם מסוג תאים לא קטנים עם ALK חיובי שלא קיבלו טיפול קודם. המחקר בדק Alectinib בהשוואה ל-Crizotinib בקרב 303 מטופלים. בכנס ה-ESMO האחרון הוצגה תת-אנליזה חדשה לנתונים ממחקר ALEX שבדקה את ההשפעה של הוריאנטים השונים של EML-4-ALK על יעילות הטיפול.

סרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים עם ALK חיובי מאופיין במוטצייה מסוג rearrangement באונקוגן המוביל לביטוי של חלבוני ALK הפעילים ביתר. האיחוי הנפוץ ביותר של ALK הוא עם EML4, הממוקם גם כן על כרומוזום 2. ישנם וריאנטים שונים של האיחוי EML-4-ALK, הנפוצים ביותר הם וריאנט 1 (הנצפה בכ-43% מהחולים) ווריאנט 3a/b (הנצפה בכ-40% מהחולים). וריאנטים שונים עשויים להיות בעלי השפעה על שיעור התגובה לטיפול.

מתוך 303 מטופלים שנכללו במחקר המקורי, 223 עברו בדיקת Foundation-ACT מדגימות מהפלזמה ו-203 מטופלים עברו בדיקת Foundation-ONE מדגימות מרקמת הגידול. לא היו הבדלים במאפיינים הבסיסיים של המטופלים - לרבות גיל, סטטוס עישון, מצב תפקודי ומעורבות מוחית - בין המטופלים שעברו בדיקות אלו, לבין כלל המטופלים שנכללו במחקר. שיעור המוטציה ב-ALK שזוהתה היה דומה בין דגימות הפלזמה (65%) לדגימות הגידול (67%) עם התפלגות הווריאנטים דומה ללא תלות בסוג הבדיקה. הוריאנטים הנפוצים ביותר בקרב המשתתפים במחקר היו וריאנט 1 (37.0%) ווריאנט 3a/bי(36.3%). הישרדות ללא התקדמות המחלה ושיעור תגובה כללית נקבעו הן על ידי החוקר והן על ידי ועדת בקרה עצמאית.

באוכלוסיות הווריאנטים הנפוצים ביותר (וריאנטים 1, 3a/b), חציון ההישרדות ללא התקדמות המחלה על פי הערכת ועדת בקרה עצמאית היה ארוך יותר עם Alectinib בהשוואה ל-Crizotinib, זאת ללא תלות בווריאנטים של EML-4-ALK או מקור הדגימה. ב-13 מטופלים עם וריאנט 2 על פי בדיקת Foundation-ONE מדגימת רקמת הגידול, חציון ההישרדות ללא התקדמות המחלה היה ארוך יותר עם Crizotinib   בהשוואה ל-Alectinib. מספר קטן של החולים בתת-קבוצה זו לא מאפשר הסקת מסקנות לגבי יעילות השוואתית של שתי התרופות בחולים עם וריאנט 2. לא נמצאו הבדלים משמעותיים בחציון ההישרדות ללא התקדמות המחלה בין שלושת הווריאנטים בפלזמה (Alectinib p=0.378י; Crizotinib p=0.832) או בגידול (Alectinib p=0.092 ; Crizotinib p=0.858).

שיעור תגובה כללית על פי הערכת ועדת בקרה עצמאית היה גבוה יותר עם Alectinib בהשוואה ל-Crizotinib, זאת ללא תלות בווריאנטים של EML-4-ALK או מקור הדגימה. לא נמצא הבדל משמעותי בשיעור התגובה הכללית בין אוכלוסיות הווריאנטים בפלזמה (Alectinib p=0.354 ; Crizotinib P=0.407) או בגידול (Alectinib P=0.103 ; Crizotinib P=0.275).

לפי הנתונים שהצטברו משלושה מחקרי פאזה III והאנליזות שלהם, טיפול ב-Alectinib נמצא בעל יתרון טיפולי מועדף הן מבחינת השגת שליטה סיסטמית והן מבחינת השגת שליטה מוחית בהשוואה לטיפול ב-Crizotinib בקרב מטופלים עם סרטן ריאה מתקדם מסוג תאים לא קטנים עם ALK חיובי שלא קיבלו טיפול קודם.  בחולים אלו, Alectinib מהווה הטיפול המועדף, זאת ללא תלות בסוג וריאנט של האיחוי EML-4-ALK.

References:

1. Zhou, C., et al. "LBA10 Primary results of ALESIA: A randomised, phase III, open-label study of alectinib vs crizotinib in Asian patients with treatment-naïve ALK+ advanced NSCLC." Annals of Oncologysuppl_8 (2018): mdy424-062 (Presented at ESMO 2018)

2. Dziadziuszko, R., et al. "1379PD Impact of the EML4-ALK variant on the efficacy of alectinib (ALC) in untreated ALK+ advanced NSCLC (aNSCLC) in the global phase III ALEX study." Annals of Oncologysuppl_8 (2018): mdy292-002 (Published as a poster at ESMO 2018)